A quimioterapia moderna para tumores começou nos anos 40 com o primeiro tratamento bem sucedido do linfoma de Hodgkin utilizando mostarda de azoto pelos cientistas de Yale Gilman e Philips. Desde os anos 50, foram descobertos agentes quimioterápicos eficazes tais como 5-fluorouracil (5-Fu), metotrexato (MTX) e ciclofosfamida (CTX), seguidos por uma nova geração de agentes quimioterápicos tais como cisplatina, adriamicina, zitromax e inibidores da topoisomerase, bem como drogas anti-eméticas tais como bloqueadores dos receptores de 5-hidroxitriptamina e drogas que elevam as células sanguíneas: factor estimulante das células da colónia. A introdução de medicamentos anti-eméticos, tais como bloqueadores dos receptores de 5-hidroxitriptamina e medicamentos que libertam células sanguíneas, tais como o factor de estimulação das células da colónia, reduziu significativamente os efeitos secundários tóxicos dos medicamentos de quimioterapia e melhorou significativamente a eficácia e a tolerabilidade da quimioterapia. A quimioterapia continua a ser a pedra angular do tratamento oncológico, embora o uso de medicamentos com alvo molecular esteja em pleno andamento. Por conseguinte, a selecção do paciente certo e a aplicação da modalidade certa, a dose certa e o curso certo da quimioterapia no momento certo são de grande importância para a eficácia do tratamento oncológico e para o prognóstico dos pacientes.
I. Indicações e Contraindicações da Quimioterapia
1 Indicações para a quimioterapia.
1.1 Tumores malignos do sistema hematopoiético que são sensíveis à quimioterapia e podem ser completamente controlados ou mesmo curados pela quimioterapia, tais como leucemia, mieloma múltiplo, linfoma maligno, histiocitose maligna, etc.
1.2 certos tumores sólidos para os quais a quimioterapia é mais eficaz, carcinoma epitelial coriocapilar, estafiloma maligno, tumores de células germinativas, etc.
1.3 tumores sólidos que têm metástases extensas ou distantes e não são passíveis de ressecção cirúrgica e radioterapia
1.4 Aqueles com tumores sólidos que se tenham recorrido ou espalhado após ressecção cirúrgica ou radioterapia, para os quais a quimioterapia paliativa pode ser considerada.
1,5 efusão da cavidade corporal cancerosa, incluindo cavidade torácica, cavidade pericárdica e cavidade abdominal usando injecção intra-cavidade de medicamentos quimioterápicos.
1.6 Aumento da pressão intracraniana devido à compressão superior da veia cava, compressão respiratória, compressão da medula espinal ou metástase cerebral causada pelo tumor, geralmente a quimioterapia é frequentemente escolhida primeiro para reduzir o tamanho e os sintomas, seguida de radioterapia.
2 Contra-indicações.
2.1 Pacientes com uma pontuação KPS <60, cachexia, coma.
2.2 Pacientes com propensão para perfuração do esófago e do tracto gastrointestinal.
2.3 Mulheres grávidas.
2.4 A quimioterapia está contra-indicada em doentes alérgicos a todos os medicamentos anticancerígenos e deve ser usada com precaução em doentes alérgicos.
2.5 Para tipos de tumores primários resistentes ou para aqueles que foram submetidos a múltiplas sessões de quimioterapia e desenvolveram resistência secundária.
2.6 A quimioterapia deve ser interrompida na presença de reacções tóxicas quimioterápicas graves, tais como reacções gastrointestinais graves: náuseas e vómitos graves, diarreia conducente a desequilíbrio electrolítico, mucosite grave, obstrução gastrointestinal, hemorragia gastrointestinal, etc.; supressão da medula óssea acima de II° (consultar os critérios de toxicidade NTCI, incluindo redução dos glóbulos brancos, plaquetas e glóbulos vermelhos).
2.7 Combinação de complicações graves ou comprometimento da função de órgãos vitais (coração, fígado, rim, etc.)
2.8 As infecções e temperaturas combinadas acima dos 38°C contra-indicam a quimioterapia.
II. intensidade da dose de quimioterapia
Nos anos 80, o Hryniuk introduziu o conceito de intensidade de dose, ou seja, a dose de um medicamento administrada por unidade de tempo durante um tratamento, independentemente da via de administração e do método de administração. Como a intensidade da dose é a dose semanal média recebida durante toda a duração do tratamento, qualquer redução na dose ou extensão do intervalo entre doses em quimioterapia irá reduzir a intensidade da dose. Estudos demonstraram que a intensidade da dose de quimioterapia está significativamente correlacionada com a eficácia do tratamento, e que o aumento da intensidade da dose de medicamentos antineoplásicos e a sua administração de acordo com um horário ou mesmo a intervalos mais curtos melhorará significativamente a eficácia do tratamento e as taxas de cura, como foi demonstrado no tratamento do cancro da mama e do linfoma. Num estudo publicado online nos Anais de Oncologia de 2011 a 8 de Março, os resultados mostraram que pacientes com cancro da mama operável primário e localmente avançado que receberam quimioterapia intensiva neoadjuvante dose-intensiva conseguiram melhores taxas de remissão completa patológica (pCR) do que a quimioterapia neoadjuvante padrão. CHOP-14 melhorou a eficácia do linfoma difuso de grandes células B em adultos mais velhos em comparação com CHOP-21 [1,2]. Se a dose não for suficientemente intensa, não só não conseguirá matar células cancerosas, como, em vez disso, causará resistência devido à redução da absorção de medicamentos anticancerígenos ou aumento da capacidade de reparar células danificadas, etc. Os atrasos nos regimes de quimioterapia podem levar à repopulação de células tumorais, tornando a quimioterapia mais difícil e resultando em resultados subóptimos para os doentes. A principal razão para o fracasso do tratamento em algumas doenças que podem ser curadas pela quimioterapia é frequentemente devido a doses inadequadas, e não à resistência aos medicamentos. Estudos com animais também demonstraram que a taxa de remissão completa diminui significativamente quando o medicamento é administrado a 80% da dose convencional, e que a taxa de recaída aumenta quando a dose é reduzida em 20% durante a terapia de consolidação após a remissão completa ser alcançada. Portanto, no tratamento de doentes com potencial curativo, tais como tumores trofoblásticos, tumores de células germinativas testiculares, linfoma de Hodgkin, linfoma de Burkitt, leucemia linfoblástica aguda infantil, neuroblastoma infantil e tumor de Wilms, deve ser utilizada a dose máxima de quimioterapia que pode ser tolerada para garantir a eficácia. Nos últimos anos, a utilização do factor de estimulação da colónia de granulócitos (G-CSF), do factor de estimulação da colónia de macrófagos granulocitários (GM-CSF), do transplante autólogo de medula óssea (ABMT) e do transplante autólogo de células sanguíneas periféricas (PBSCT) tornou possível aumentar a intensidade da dose de quimioterapia, por exemplo, o regime R-CHOP14 para linfoma difuso de grandes células B deve ser apoiado pelo GM-CSF a fim de concluir com sucesso a quimioterapia. quimioterapia completa. Na prática clínica, a eficácia da quimioterapia e a prevenção da resistência aos medicamentos precoces só pode ser assegurada dando total atenção à intensidade da dose e dando quimioterapia aos pacientes de acordo com as especificações, tendo em conta as diferenças individuais dos pacientes. Ao mesmo tempo, o aumento da intensidade da dose dos medicamentos de alta dose provocará inevitavelmente maiores reacções tóxicas e, por conseguinte, a intensidade da dose não deve ser aumentada cegamente sem medidas apropriadas para prevenir reacções tóxicas ao tratamento.
Calendário da quimioterapia
A quimioterapia é um dos quatro pilares do tratamento oncológico (cirurgia, radioterapia e terapia molecular orientada) e pode ser utilizada sozinha ou em combinação com outros tratamentos para melhorar a eficácia do tratamento oncológico. A quimioterapia neoadjuvante é um conceito introduzido por sKarin et al. em 1989, que se refere à quimioterapia sistémica aplicada antes da cirurgia para tumores malignos, com o objectivo principal de reduzir a fase clínica (TNM) da doença, diminuir as lesões primárias e os gânglios linfáticos metastáticos, oferecendo a possibilidade de cirurgia para pacientes sem condições cirúrgicas, e aumentar a taxa de ressecção da cirurgia radical ao mesmo tempo que se maximiza a preservação do tecido normal. Vários estudos mostraram agora que mesmo em tumores ressecáveis, a intervenção da quimioterapia pré-operatória pode ter um melhor resultado. Por exemplo, estudos demonstraram que a quimioterapia neoadjuvante pré-operatória em combinação com a radioterapia em pacientes com cancro gástrico ressecável resultou em remissão patológica significativa em 63%, remissão patológica completa em 11% e eventual cirurgia radical D2 em 83%, resultando em sobrevida significativamente mais longa [3,4]. A quimioterapia neoadjuvante pré-operatória combinada com radioterapia também é necessária para o cancro rectal T3 operável e o cancro rectal linfonodal positivo para melhorar a taxa de preservação anal e prolongar a PFS; os resultados do ensaio NSABP B-18 mostraram que a quimioterapia neoadjuvante pré-operatória aumentou a taxa de cirurgia de conservação da mama em doentes com cancro da mama com grandes tumores no IIA clínico, IIB e IIIA (apenas T3N1M0) [5], e neoadjuvante Os pacientes que conseguem uma remissão patológica completa com quimioterapia têm uma sobrevivência mais longa. Por conseguinte, como oncologista, é importante fazer uma análise abrangente e decidir sobre quais os pacientes oncológicos que beneficiarão mais da quimioterapia neoadjuvante pré-operatória, com base na prática baseada em provas.
A quimioterapia adjuvante é uma terapia sistémica administrada após tratamento local eficaz (cirurgia ou radioterapia) para eliminar possíveis micro-metástases no corpo e prevenir a recorrência de metástases, melhorando assim as taxas de cura e prolongando a sobrevivência. Contudo, nem todos os pacientes com tumores necessitam de quimioterapia adjuvante após cirurgia radical ou radioterapia. Por exemplo, para pacientes com cancro gástrico T1N0M0, desde que sejam acompanhados regularmente após cirurgia, e para pacientes com cancro gástrico T2N0M0 sem factores de prognóstico adverso (células tumorais pouco diferenciadas e altamente graduadas, invasão linfo-vascular e vascular, idade inferior a 50 anos) não há necessidade de quimioterapia adjuvante pós-operatória. Do mesmo modo para o cancro do pulmão marginalmente negativo T1abN0, T2abN0 e cancro do pulmão marginalmente negativo sem características de alto risco (mal diferenciado, invasão vascular, ressecção em cunha, tumor próximo da margem, tumor maior que 4 cm, envolvimento pleural sujo, Nx), IA,IIA, cancro do cólon na fase de baixo risco IIB, cancro do ovário na fase IA/IB com factores de baixo risco (grau 1, carcinoma de células não claras, tumor juncional ), cancro cervical estágio IA, e sarcomas de tecido mole estágio I-III (sarcomas não altamente malignos e de membros) não requerem quimioterapia adjuvante pós-operatória. Em doentes com cancro de mama invasivo negativo do gânglio linfático precoce, não é necessária quimioterapia adjuvante se o tumor for pequeno (diâmetro máximo ≤ 0,5 cm). Os pacientes com carcinoma ductal ou lobular invasivo de 0,6-1,0 cm de diâmetro sem metástase linfonodal podem ser avaliados quanto ao risco de recorrência e benefício da quimioterapia através da análise de 21 genes para determinar a necessidade de quimioterapia. A quimioterapia a doentes de menor risco deve ser ponderada em função da redução esperada do risco absoluto e da vontade do doente de tolerar os efeitos tóxicos associados. Portanto, os clínicos devem avaliar o estadiamento exacto do tumor, o risco de recorrência e o benefício da quimioterapia, e as indicações para a quimioterapia para evitar sobre-tratamentos que possam causar encargos físicos, psicológicos e financeiros ao paciente, bem como subtratamentos que possam levar à recorrência e à metástase.
Para tumores avançados com metástases a órgãos distantes, é administrada quimioterapia paliativa ou quimioterapia de recuperação para aliviar o sofrimento do paciente, melhorar a qualidade de vida e prolongar a sobrevivência. As directrizes NCCN 2011 declaram que os pacientes com metástases cerebrais solitárias de cancro do pulmão podem beneficiar da ressecção cirúrgica, com uma taxa de sobrevivência de 5 anos de 10-20% após a ressecção cirúrgica. Para o tratamento das metástases hepáticas do cancro colorrectal, as directrizes NCCN 2011 declaram que se o tumor primário puder ser ressecado radicalmente, não há metástases extra-hepáticas incontestáveis, e se a função hepática adequada puder ser preservada, as metástases hepáticas devem ser ressecadas R0 dependendo da sua extensão e localização anatómica. A ressecabilidade das metástases hepáticas inicialmente não previsíveis ou potencialmente ressecáveis deve ser reavaliada após a terapia neoadjuvante. É evidente que a cirurgia também tem um papel importante na gestão de tumores avançados. O significado da cirurgia, quimioterapia e radioterapia também deve ser avaliado para pacientes com tumores avançados com metástases distantes, e é importante não desistir da cirurgia para tumores com metástases distantes com base numa visão unilateral de que só pode ser dado tratamento paliativo, perdendo-se assim as melhores medidas de tratamento e o melhor timing.
Como oncologista, é importante coordenar a terapia neoadjuvante pré-operatória, o tratamento cirúrgico e a quimioterapia adjuvante pós-operatória, uma vez que isto afectará o resultado do tumor e determinará o prognóstico do paciente. Antes de tomar cada decisão de tratamento, deve ser realizada uma avaliação global e, se necessário, devem ser realizadas discussões multidisciplinares para decidir sobre o momento adequado da cirurgia, radioterapia e quimioterapia, a fim de maximizar a eficácia do tratamento do tumor.
O número de ciclos de quimioterapia
A maioria dos ciclos de quimioterapia adjuvante pós-operatória são 4-6, na sua maioria baseados nos resultados de diferentes estudos de ensaios clínicos. Por exemplo, Winton [6] et al. realizaram um estudo de ensaio clínico fase III que lançou as bases para apenas 4 ciclos de terapia adjuvante para regimes NP pós-operatórios no cancro do pulmão; o regime TAC (docetaxel, doxorubicina, ciclofosfamida), um regime adjuvante pós-operatório para o cancro da mama, requer 6 ciclos, enquanto o regime CA (doxorubicina + ciclofosfamida) sequencial T (paclitaxel) requer 4 ciclos para CA e o regime sequencial T é dado em dado uma vez por semana após o fim da CA, necessitando de 12 semanas de tratamento. As directrizes NCCN para o cancro dos ovários (fases II-IV) recomendam dar 6-8 ciclos de quimioterapia, enquanto que a fase inicial (IC, carcinoma celular claro, G2) recomenda 3-6 ciclos. A quimioterapia adjuvante para o cancro gástrico é ainda mais inconclusiva. O ACTS-GC japonês, um estudo clínico aleatório controlado fase III, mostrou que em pacientes com cancro gástrico fase II e III após cirurgia radical D2 que receberam quimioterapia tegeo adjuvante durante 1 ano, a taxa de sobrevivência de 3 anos foi de 80,5% contra 70,1% no grupo só de cirurgia, com uma redução de 32% do risco de morte no grupo de quimioterapia adjuvante. Isto foi ainda confirmado pelos resultados actualizados de sobrevivência de 5 anos comunicados na Reunião Anual de 2010 da Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO) e publicados no Journal of Clinical Oncology (J Clin Oncol). O estudo CLASSIC dominado pela Coreia com participação chinesa, que utilizou uma combinação de duas drogas de capecitabina e oxaliplatina (regime XELOX) para oito ciclos de quimioterapia, melhorou a taxa de sobrevivência sem doenças (DFS) de 60% para 74% e reduziu o risco de recidiva pós-operatória em 44%. Na prática clínica, portanto, os regimes de quimioterapia adjuvantes com eficácia comprovada e um número definido de ciclos de quimioterapia devem ser seleccionados com base em circunstâncias individuais do paciente e em provas clínicas, em vez de submeter aleatoriamente os pacientes a quatro ou seis ciclos de quimioterapia adjuvante. Os resultados de diferentes ensaios clínicos também devem ser cuidadosamente analisados. Por exemplo, análises de subgrupos dos estudos ACTS-GC e CLASSIC constataram que o tegeo não demonstrou um benefício significativo em doentes de fase IIIB, enquanto a XELOX mostrou benefícios semelhantes em doentes de fase II e III, pelo que a quimioterapia combinada deve ser considerada mais frequentemente do que a quimioterapia tegeo oral de agente único para doentes com cancro gástrico de fase avançada com um elevado risco de recorrência pós-operatória e metástase.
A quimioterapia paliativa para tumores metastáticos ou recorrentes que tenham sido perdidos para cirurgia deve ser administrada durante um máximo de 6 ciclos de quimioterapia de primeira linha, se tolerada pelo paciente e se a eficácia for estabelecida. A eficácia de tal quimioterapia deve ser avaliada antes do fim de dois ciclos e do início do terceiro, e o regime de quimioterapia deve ser alterado imediatamente se ocorrer a progressão do tumor. Os tumores metástáticos são incuráveis e são propensos à progressão da doença após o tratamento ter sido interrompido. É nesta base que o conceito de “terapia de manutenção oncológica” foi desenvolvido. O estudo PARAMOUNT, um estudo clínico aleatório, duplo-cego e controlado por placebo fase III de terapia de manutenção para o cancro do pulmão de células não pequenas, mostrou que quatro ciclos de pemetrexia + cisplatina estavam associados a um aumento significativo do número de doentes em remissão completa (RC), remissão parcial (PR) ou doença estável (SD). O estudo JMEN confirma ainda mais o valor da terapia de manutenção pemetrexada. O estudo mostrou que no grupo do adenocarcinoma, o tratamento de manutenção com Pemetrexed resultou num PFS significativamente mais longo de 4,4 meses em comparação com 1,8 meses no grupo de controlo de placebo, e um OS significativamente mais longo de 15,5 meses no grupo do pemetrexed em comparação com 10,3 meses no grupo de controlo de placebo. Assim, em 6 de Setembro de 2011, o ASCO concentrou-se na revisão e actualização das directrizes para o tratamento do cancro do pulmão de células não pequenas de estádio IV (NSCLC) recomendando terapia de manutenção para doentes com NSCLC de estádio IV que têm um resultado estável ou melhor após 4 ciclos de terapia de primeira linha e cuja pontuação PS pode tolerar tratamento adicional, e com base no tipo citológico, tal como adenocarcinoma escolhendo o pemetrexed como o medicamento para terapia de manutenção e outras células Outros tipos de células são recomendados para docetaxel como terapia de manutenção. Há também muitos estudos sobre terapia de manutenção para o cancro da mama, por exemplo, no estudo GEICAM 2001-01, 288 pacientes com cancro da mama metastásico foram divididos em grupos de manutenção e observação após a utilização do regime A→T (doxorubicin→doxorubicin) sequencialmente como tratamento de primeira linha. O tratamento de manutenção foi doxorubicina lipossomal 40 mg/m2 em 1 ciclo a cada 28 dias durante 6 ciclos. O PFS foi significativamente prolongado no grupo de tratamento de manutenção (16,04 meses contra 9,96 meses, p=0,0001) e não houve toxicidade clinicamente significativa. O estudo do GOG 178 no cancro dos ovários também apoiou uma melhor sobrevivência sem progressão para os pacientes que conseguiram uma remissão completa após 6-8 ciclos de quimioterapia seguidos de 12 meses de paclitaxel de manutenção. Os estudos OPTIMOX-1 e CONcePT do tratamento de manutenção intermitente com oxaliplatina em cancro colorrectal demonstraram também os benefícios da terapia de manutenção 5-FU+LV. No entanto, nem todos os tumores beneficiarão da terapia de manutenção e a escolha dos agentes de manutenção é muito restritiva. Num estudo MANTA1 de terapia de manutenção no cancro da mama, 459 pacientes com cancro da mama metastásico recorrente não foram tratados com AT de primeira linha seguido de manutenção de paclitaxel sem PFS e OS benefícios. Nenhum benefício de sobrevivência foi visto com terapia de manutenção pemetrexada em pacientes com cancro do pulmão escamoso. Por conseguinte, a escolha dos pacientes que necessitam de terapia de manutenção também deve ser feita numa base individual e de acordo com as provas clínicas.
V. Via e sequência de administração da quimioterapia.
A quimioterapia intravenosa é a principal via da quimioterapia. A quimioterapia local que infunde o medicamento directamente na área onde o tumor se encontra pode aumentar a exposição a medicamentos antitumoral, reduzindo ao mesmo tempo os efeitos adversos sistémicos. Os pacientes com efusão das cavidades corporais malignas recebem quimioterapia com perfusão das cavidades torácica, abdominal e pericárdica para controlar a doença e melhorar o efeito terapêutico. O cancro da bexiga não invasivo é tratado com electrodessecação local seguida de terapia de irrigação da bexiga. No estudo GOG172, a quimioterapia intravenosa padrão pós-operatória combinada com quimioterapia intraperitoneal cisplatina/paclitaxel foi administrada a doentes com cancro do ovário de fase III em comparação com o grupo de quimioterapia intravenosa padrão. Os doentes com cancro dos ovários de fase III tiveram um tempo de sobrevivência 16 meses mais longo [7,8]. Para tumores do sistema nervoso central a eficácia pode ser melhorada pela quimioterapia intratecal. Os linfomas em circunstâncias específicas (testículos, sinusite, epidural, envolvimento da medula óssea (células grandes), linfoma HIV, envolvimento extra nodal em ≥2 sites), e linfoma linfoblastóide devem todos ser administrados agentes quimioterápicos profilácticos intratecais para prevenir ou retardar a invasão do sistema nervoso central.
A forma específica de tratamento local escolhida para aplicação clínica depende portanto da natureza específica do local onde o tumor se encontra e das diferenças no fornecimento de sangue local ao tumor e tecidos normais.
A fim de melhorar a eficácia da quimioterapia, a combinação de dois ou mais medicamentos é frequentemente utilizada, pelo que a ordem de administração também afecta a eficácia e toxicidade da quimioterapia. O princípio geral é utilizar medicamentos não específicos do ciclo para matar primeiro o tumor, e depois utilizar medicamentos específicos do ciclo para matar novamente as células tumorais restantes, de modo a que o efeito de matança de ambos os medicamentos possa ser maximizado, se a ordem for invertida, então o efeito de matança dos medicamentos não específicos do ciclo será grandemente reduzido, afectando a eficácia da quimioterapia. Por exemplo, o regime FP (5-FU+DDP) utilizado em vários tumores deve ser seguido de gotejamento cisplatina (ciclo não específico) e depois manutenção 5-Fu (ciclo específico), e verificou-se que o DDP leva a um aumento da síntese intracelular de metionina e a um aumento correspondente dos complexos formiltetrahidrofolato e triplet reduzidos, aumentando o efeito do 5-Fu. O VCR no regime CHOP faz com que as células estagnem na fase M após cerca de 6-8h O CTX tem o mais forte efeito mortal nas células da fase G1, pelo que o VCR deve ser utilizado primeiro, e o CTX é mais eficaz após 6~8h. No cancro do pulmão e do colo do útero, o regime TP comummente utilizado (paclitaxel + cisplatina) deve ser precedido de paclitaxel e depois cisplatina porque a cisplatina tem um efeito regulador nas enzimas do citocromo P450, o que reduz a taxa de depuração do paclitaxel em 30%, aumentando assim a concentração sanguínea de paclitaxel. O regime comum no cancro da mama, AT (Adriamycin + Paclitaxel), deve ser seguido pela ADM e depois pelo paclitaxel, uma vez que o paclitaxel e a ADM são metabolizados por uma via comum e competem entre si por vias metabólicas, e o paclitaxel seguido pela ADM aumenta a sua cardiotoxicidade. II), resultando num aumento da citotoxicidade do inibidor TOPO-II (VP-16).
VI. Conclusão
A quimioterapia para oncologia foi desenvolvida há mais de 70 anos, e a sua filosofia e protocolos estão constantemente a ser actualizados sob a orientação de numerosos estudos clínicos. Na prática clínica, devemos estar atentos às indicações e contra-indicações da quimioterapia, e ao formular planos e regimes de quimioterapia, devemos não só ser claros sobre se o tumor é sensível à quimioterapia ou resistente à quimioterapia, e se o tratamento visa um tratamento radical ou paliativo, mas também decidir sobre o plano de tratamento de acordo com as características individuais do paciente, seguindo a evidência médica baseada em provas, a fim de obter a máxima eficácia terapêutica.