O cancro primário do fígado é um tumor maligno comum com uma incidência anual de mais de 600.000 em todo o mundo. A China é responsável por cerca de 50% da incidência global e ocupa o segundo lugar após o cancro do pulmão em mortes relacionadas com tumores, representando uma séria ameaça para a saúde do nosso povo. Nos últimos anos, foram detectados cada vez mais pequenos carcinomas hepatocelulares (diâmetro do tumor ≤5.0 cm), graças à popularização gradual do rastreio AFP e B-ultrasound em grupos de alto risco. Actualmente, com o avanço do tratamento, o tratamento do pequeno carcinoma hepatocelular evoluiu de “ressecção cirúrgica única” para um novo padrão de “tratamento em três fases da ressecção cirúrgica, transplante hepático e ablação local, e tratamento combinado multidisciplinar”. No entanto, estudos demonstraram que a taxa de sobrevivência de 5 anos de pequeno carcinoma hepatocelular não melhorou significativamente nos últimos 40 anos. Agora, gostaríamos de discutir os nossos pontos de vista sobre esta questão apenas como referência.
1.Radical métodos de tratamento.
(1) Ressecção cirúrgica.
A ressecção cirúrgica ainda é o tratamento preferido para o carcinoma hepatocelular de pequena dimensão e é uma forma importante para os doentes obterem sobrevida a longo prazo. A taxa de sobrevivência a 5 anos de 1.068 casos de pequeno carcinoma hepatocelular após ressecção cirúrgica é de 62,7% e a taxa de sobrevivência a 10 anos é de 46,3% no Instituto de Cancro do Fígado da Universidade de Fudan. Actualmente, considera-se que a função hepática Child-Pugh grau A, não acompanhada de hipertensão portal grave e boa função de reserva hepática são as melhores indicações para a ressecção hepática de pequeno carcinoma hepatocelular; o pequeno carcinoma hepatocelular com função hepática Child-Pugh grau B é opcional, mas é necessária uma preparação pré-operatória adequada para melhorar a função hepática tanto quanto possível para que atinja o Child-Pugh grau A; função hepática Child-Pugh grau C é uma contra-indicação à ressecção hepática. Teoricamente, a hepatectomia anatómica pode remover o tumor e a propagação intra-hepática de micrometástases ao mesmo tempo e reduzir a recorrência pós-operatória, e também reduzir o possível desprendimento de células cancerosas e a propagação intra-hepática e metástases distantes causadas pela operação intra-operatória e a compressão do tumor. Em comparação com a hepatectomia anatómica, a eficácia a longo prazo, a taxa de sobrevivência a longo prazo e a taxa de sobrevivência sem tumor da hepatectomia não anatómica são ainda inferiores às da hepatectomia anatómica, embora a eficácia recente e a taxa de mortalidade não sejam estatisticamente significativas. Uma vez que cerca de 85% dos doentes com carcinoma hepatocelular na China têm cirrose pós-hepatite, a avaliação pré-operatória deve ser feita com base no tamanho do tumor, localização, reserva de função hepática e estado geral do doente para decidir se deve escolher a hepatectomia anatómica. Para pacientes com boa função de reserva hepática, deve ser preferida a ressecção anatómica; para pacientes com má função de reserva hepática, deve ser realizada uma ressecção local não anatómica para evitar insuficiência hepática pós-operatória.
A ressecção cirúrgica de pequeno carcinoma hepatocelular também inclui o conceito de “ressecção após redução de carcinoma hepatocelular não previsível”. Para alguns carcinoma hepatocelular de grande porte inconectável, a ligadura da artéria hepática, a intervenção e o congelamento podem ser utilizados para alterar o tamanho do carcinoma hepatocelular de grande para pequeno e inconectável. Estudos demonstraram que o pequeno carcinoma hepatocelular, independentemente da via de aquisição, tem melhor prognóstico se puder ser ressecado cirurgicamente.
Desde o seu primeiro relatório em 1991, a hepatectomia laparoscópica tem expandido gradualmente a sua aplicação. Em comparação com a cirurgia aberta tradicional, a cirurgia laparoscópica tem as vantagens de menos trauma, menos dor, recuperação mais rápida, e incisão cosmética. A chave para a ressecção hepática laparoscópica é seleccionar rigorosamente as indicações, tendo em mente “minimamente invasiva e segura”. A localização do tumor e a sua relação anatómica com os importantes vasos sanguíneos e sistema de ductos biliares do fígado são mais importantes do que o diâmetro do tumor. Em geral, a hepatectomia laparoscópica está ainda na sua fase inicial e não pode substituir completamente a cirurgia aberta tradicional. As principais razões são que o fígado é rico em fluxo sanguíneo e há dificuldades em controlar a hemorragia sob laparoscopia, e uma vez que a veia hepática principal é rasgada durante a cirurgia, ainda há preocupações sobre embolia aérea.
(2) Transplante hepático.
O transplante de fígado é a melhor indicação para pacientes com carcinoma hepatocelular pequeno com cirrose grave ou perda grave da função hepática. A taxa de sobrevivência de 5 anos de transplante hepático para pequeno carcinoma hepatocelular é superior ou semelhante à da hepatectomia radical, mas o transplante hepático é superior à hepatectomia em termos de sobrevivência sem tumor e qualidade de sobrevivência. Em comparação com a ressecção cirúrgica, o transplante de fígado não só remove o tumor como também o fígado esclerótico, eliminando assim o solo para o crescimento do tumor e resolvendo o problema da origem multicêntrica do cancro do fígado. Contudo, devido à escassez e elevado custo dos fígados doadores, o transplante de fígado é apenas adequado para pequenos carcinomas hepatocelulares que não são adequados para a ressecção cirúrgica. A melhor escolha para o transplante de fígado é o famoso “Critério de Milão”. Tendo em conta a situação específica da China, os estudiosos na China expandiram cautelosamente as indicações dos critérios de Milão, e a introdução dos “critérios Fudan”, “critérios Hangzhou”, “critérios Chengdu”, etc. beneficiaram, em certa medida, os doentes com cancro do fígado. A introdução do “Padrão Fudan”, “Padrão Hangzhou” e “Padrão Chengdu” beneficiaram, em certa medida, os doentes com cancro do fígado. O advento do transplante de fígado vivo aliviou a escassez de fígados doadores e permitiu que alguns doentes com cancro do fígado recebessem doações de fígado em tempo útil, o que é de especial importância para o transplante de fígado em pequenos cancros do fígado. A análise de decisão de pequenos cancros de fígado também sugere que o transplante de fígado pode melhorar significativamente a sobrevivência, desde que o período de espera do órgão não exceda 6 a 10 meses. Ablação por radiofrequência ou quimioterapia de embolização da artéria hepática (TACE) para pequeno carcinoma hepatocelular durante o período de espera para o fígado doador pode inibir a progressão do tumor e proporcionar uma oportunidade para o transplante hepático subsequente.
(3) Ablação por radiofrequência (RFA) versus ablação por microondas (MWA).
Desde que Rossi utilizou pela primeira vez a ablação por radiofrequência (RFA) para tratar o cancro do fígado em 1993, a aplicação de RFA tornou-se gradualmente popular. Actualmente, a RFA é considerada como um dos tratamentos radicais para o pequeno carcinoma hepatocelular após ressecção cirúrgica e transplante de fígado. Um estudo clínico prospectivo multicêntrico conduzido por Livraghi et al. confirmou que a taxa de sobrevivência de 5 anos de pequeno carcinoma hepatocelular ressecável tratado com RFA foi de 68,5%, o que foi mais elevado do que o da cirurgia. Num estudo clínico prospectivo multicêntrico conduzido por Livraghi et al. Por conseguinte, acredita-se que a RFA pode substituir a ressecção cirúrgica de um pequeno carcinoma hepatocelular ≤2.0 cm de diâmetro. Os resultados de um estudo RCT relatado por Chen Minshan et al. na China também mostraram que não houve diferença significativa na taxa de sobrevivência de 3 anos entre o grupo de ressecção cirúrgica e o grupo RFA. Em comparação com a ressecção cirúrgica, a RFA tem as seguintes vantagens.
(i) Menos trauma, menos reacção, tempo de hospitalização significativamente menor, taxa de complicações e mortalidade do que a ressecção cirúrgica;
②High segurança, a incidência de complicações após RFA em 2320 pacientes foi resumida num relatório estrangeiro, e a incidência de complicações graves foi de 2,2%, e a incidência de complicações menores foi de apenas 4,7%;
(3) Pode ser repetidamente tratada várias vezes, e tem as suas vantagens para carcinomas hepatocelulares pequenos, múltiplos e recorrentes.
Contudo, Hasegawa et al. relataram que 2.857 casos de carcinoma hepatocelular pequeno foram tratados por ressecção cirúrgica e 3.022 casos por RFA, e os resultados sugeriram que a taxa de sobrevivência de 2 anos dos dois grupos foi semelhante, mas a taxa de recorrência do grupo de ressecção cirúrgica foi significativamente inferior à do grupo RFA. Numa TCR doméstica comparando o efeito da ressecção cirúrgica e RFA no tratamento de pequeno carcinoma hepatocelular, não houve diferença estatisticamente significativa na taxa de sobrevivência de 3 anos entre os dois grupos, mas a taxa de sobrevivência sem tumor de 3 anos no grupo de ressecção cirúrgica foi superior à do grupo RFA, e a taxa de recidiva local foi inferior à do grupo RFA. Esta constatação foi também confirmada na Meta-análise relacionada. Isto pode ser devido ao facto de a RFA tratar principalmente as lesões visíveis por imagem, o que leva a lesões microscópicas residuais ou negligencia alguns focos satélites, enquanto que a ressecção cirúrgica pode remover completamente as lesões tumorais enquanto remove focos de cancro microscópicos metastasisados ao longo dos ramos portal do tumor. Entretanto, a RFA tem problemas tais como ablação incompleta, alta taxa de recorrência local e avaliação de imagem pós operatória incorrecta.
MWA é outra técnica de ablação térmica. Tanto a análise retrospectiva como os estudos RCT mostraram que não há diferença significativa entre MWA e RFA para o tratamento de pequenos carcinomas hepatocelulares em termos de eficácia local, taxa de complicação e taxa de sobrevivência a longo prazo.
Na prática clínica, a escolha da ressecção cirúrgica ou RFA ou MWA deve basear-se na função e constituição hepática do paciente, no tamanho, número e localização do tumor. A RFA ou MWA percutânea é a via minimamente invasiva, mas para pequenos carcinomas hepatocelulares com má função de reserva hepática e tumor localizado na superfície do fígado, a RFA ou MWA pode ser realizada laparoscopicamente, e apenas alguns pequenos carcinomas hepatocelulares em áreas especiais necessitam de RFA ou MWA abertos.
2. Métodos paliativos de tratamento local.
(1) Intratumoral anhydrous alcohol injection (PEI).
A PEI é a técnica de ablação local aplicada mais cedo. Estudos demonstraram que as taxas de sobrevivência de 1 ano, 2 anos e 3 anos de PEI para pequenos carcinomas hepatocelulares são de 98,10%, 82,04% e 53,00% respectivamente, que estão próximas do efeito da ressecção cirúrgica. Recentemente, a fim de superar as deficiências da PEI tradicional que é difícil dispersar o álcool uniformemente no tumor e requer tratamento repetido, a “agulha de injecção multipolar de álcool” melhorada contém uma subagulha retráctil com um diâmetro de até 5 cm quando a subagulha está totalmente aberta, o que é conducente à distribuição uniforme do álcool no tumor. Com esta tecnologia, a taxa de ablação completa do pequeno carcinoma hepatocelular pode atingir 95% no Primeiro Hospital da Universidade de Sun Yat-sen. Este método é especialmente adequado para pacientes com pequeno carcinoma hepatocelular que se recusam a adoptar meios de tratamento radicais por razões económicas.
(2) Quimioembolização arterial por transcatéter (TACE ).
TACE, para pacientes com pequeno carcinoma hepatocelular que não pode ser ressecado cirurgicamente, pode ser uma opção e tem sido amplamente utilizada na clínica. No entanto, estudos do RCT demonstraram que o TACE convencional não prolonga a sobrevivência do paciente, provavelmente porque a sua eficácia é limitada pelo fornecimento de sangue às artérias tumorais, o que dificulta a morte completa das células cancerosas. O método de “canulação super-selectiva e embolização segmentar” pode preencher a lesão tumoral com óleo de iodo para bloquear completamente o fornecimento de sangue da artéria hepática, e fazer o óleo de iodo penetrar nos pequenos ramos da veia porta em torno do tumor para bloquear o fornecimento de sangue da veia porta em torno do tumor, de modo a atingir o objectivo de dupla embolização da artéria hepática e da veia porta; entretanto, o tecido não tumoral pode ser protegido.
(3) Ultra-sons focalizados de alta intensidade (HIFU) e radioterapia em conformidade tridimensional (3DCRT).
A HIFU é principalmente utilizada para produzir efeitos térmicos e de cavitação elevados, utilizando alta energia na área de foco do ultra-som para causar necrose coagulatória dos tecidos tumorais na área alvo (ou seja, área de tratamento). A radioterapia em conformidade tridimensional (3DCRT) utiliza tecnologia estereotáxica para localizar com precisão a área alvo (pequeno carcinoma hepatocelular), e para desenvolver o número e ângulo de campos de acordo com o plano de tratamento tridimensional. Ambos são tratamentos paliativos. Contudo, ambos são tratamentos paliativos, e existem muitos factores objectivos e subjectivos que afectam a eficácia, pelo que o autor acredita que só podem ser considerados para um número muito pequeno de pequenos doentes com cancro do fígado que não são adequados para ou recusam outros tratamentos radicais.
(4) Crioterapia.
Adopta a técnica de crioablação tumoral orientada para o árgon-helium, que pode rapidamente arrefecer os tecidos cancerígenos abaixo de -160℃ e depois retemperatura para 20-40℃ por alvos de hélio, o que pode causar directamente desidratação e ruptura de células cancerígenas; ou destruir pequenos vasos sanguíneos do tumor e causar isquemia e hipoxia, resultando na morte de células cancerígenas. Uma vez que a sua aplicação clínica em pequenos carcinomas hepatocelulares é muito menos comum do que a RFA ou MWA, é necessário acumular mais experiência antes de poder ser razoavelmente avaliada.
3. Terapia sequencial combinada.
Um dos princípios de tratamento padronizado para o carcinoma hepatocelular é a terapia combinada, e o uso combinado de múltiplas modalidades de tratamento pode ajudar a melhorar a eficácia.
Nos últimos anos, alguns estudiosos combinaram RFA e PEI no tratamento de pequenos carcinomas hepatocelulares. As razões para o aumento da eficácia foram: O RFA podia aquecer o etanol anidro injectado e melhorar o efeito terapêutico do etanol anidro; o PEI embolizava pequenos vasos e reduzia o efeito de perda de calor causado pelo fluxo sanguíneo; o etanol anidro podia difundir-se para o local de fuga do RFA e também para a periferia do intervalo de ablação do RFA, atingindo assim um limite de segurança mais eficaz.
A combinação de RFA com a quimioterapia de embolização arterial segmentar também tem sido relatada com maior frequência, com maior eficácia no grupo de combinação. O aumento da eficácia pode ser atribuído ao facto de que o fluxo abundante de sangue em torno do carcinoma hepatocelular só em RFA retira parte do calor e reduz a extensão da ablação.
O TACE combinado com o tratamento PEI também foi relatado. após a embolização de TACE do fornecimento de sangue da artéria hepática, o tumor é parcialmente necrótico, o fornecimento de sangue do tumor é obviamente reduzido, o parênquima é afrouxado e o intervalo é destruído, o que conduz à difusão de etanol anidro no tumor e reduz a lavagem e o shunt do etanol anidro.
4.Systemic tratamento.
O cancro do fígado é uma doença sistémica, pelo que os pequenos doentes com cancro do fígado necessitam de tratamento antiviral atempado de acordo com a condição específica da infecção pelo vírus da hepatite após a cirurgia. Além disso, a medicina tradicional chinesa e a imunoterapia biológica como terapias adjuvantes são úteis para melhorar a imunidade dos pacientes, melhorar os sintomas relacionados, melhorar a qualidade de sobrevivência e retardar a recorrência do tumor. Quanto às terapias com alvos moleculares como o sorafenibe, que é o único medicamento com alvos moleculares múltiplos comprovadamente eficaz no tratamento do cancro do fígado, a sua principal indicação é o cancro do fígado intermédio a avançado. O pequeno carcinoma hepatocelular não é igual ao carcinoma hepatocelular precoce, e pode ser considerado para pacientes com pequeno carcinoma hepatocelular com infiltração vascular ou trombose intravascular após a cirurgia, mas são necessários mais estudos e investigações.
Em conclusão, a selecção de tratamento para o pequeno carcinoma hepatocelular é um processo de decisão clínica científica e dialéctica, que requer uma consideração abrangente baseada no estado geral do paciente e na função de reserva hepática, no tamanho, número e localização do tumor, na força técnica da unidade e na vontade do paciente de desenvolver o melhor plano de tratamento individualizado para o paciente.
Em geral, para pacientes com carcinoma hepatocelular pequeno com boa função hepática, a ressecção cirúrgica é ainda a primeira opção de tratamento; para pacientes com cirrose combinada e local de tumor profundo, especialmente no centro do fígado direito, RFA ou MWA pode ser a primeira opção de tratamento devido ao elevado risco de cirurgia e à dificuldade de assegurar margens suficientes; para pacientes com cirrose grave e perda da função hepática, o transplante hepático é a melhor opção de tratamento. Ao mesmo tempo, precisamos de prestar atenção à aplicação combinada científica de vários métodos de tratamento para tornar o tratamento do pequeno cancro do fígado mais estandardizado e padronizado, de modo a conseguir mais um salto na eficácia do pequeno cancro do fígado. Contudo, a verdadeira melhoria ou avanço do efeito de tratamento do cancro do fígado de pequeno porte pode depender de um maior aprofundamento e elucidação da investigação básica sobre o cancro do fígado, especialmente sobre o mecanismo de recorrência e metástase.