I. Bisfenol A
1. fonte de poluição
O bisfenol A é um químico sintético que liga 2 anéis fenólicos unindo 2 grupos metílicos para formar uma ponte metílica.
2.BPA
Originalmente um estrogénio sintético, mas agora amplamente utilizado na produção de plásticos de policarbonato e resinas epoxídicas utilizando as suas propriedades de reticulação, e também em cateteres intravenosos (incluindo linhas de circulação por diálise), as reacções de polimerização incompletas da BPA e a degradação do polímero levaram à sua lixiviação para garrafas de alimentos e cerveja e vedantes dentários.
A exposição a nano-concentrações de BPA é quase ubíqua numa variedade de situações da vida diária, incluindo alimentação, respiração e absorção através da pele, e é finalmente detectada na urina de 93% dos adultos. os níveis de BPA no soro são mais elevados nos fumadores masculinos e estão negativamente correlacionados com o seu estatuto socioeconómico.
Um estudo que incluiu 22 doentes com doença renal crónica antes da diálise (CKD) descobriu que os níveis séricos de BPA estavam negativamente associados à função renal. Os pacientes de diálise tinham aumentado a exposição à BPA devido à utilização quase diária de cateteres de diálise. Os níveis de BPA em hemodiálise e diálise peritoneal foram de 5,3 ± 0,3 ng/ml e 3,8 ± 0,2 ng/ml respectivamente, ambos superiores aos 2,6 ± 0,1 ng/ml em controlos saudáveis. as membranas de polisulfona e as fibras ocas de liga polimérica de poliéster podem aumentar a depuração de BPA.
3. metabolismo
Estudos com animais mostraram que o BPA pode ser rápida e eficientemente absorvido através da mucosa oral, particularmente com exposição sublingual. Este eficiente sistema de absorção através da via salivar contorna a primeira depuração pelo fígado e, portanto, resulta numa maior exposição à BPA do que a absorção apenas do tracto gastrointestinal. No entanto, esta observação não foi confirmada em humanos e por isso são necessários mais estudos.
Nos humanos, o BPA livre é rapidamente metabolizado por conjugação de glucuronil ou conjugação de sulfonil e depois excretado através dos rins. A modelização fisiológica farmacocinética sugere que a reabsorção tubular renal de BPA conjugada contribui para a detecção de níveis séricos de BPA em humanos, mas o papel desta via na lesão renal ainda não foi investigado.
A circulação enterohepática e a deposição de gordura também afectam a depuração da BPA renal, o que explica a diferença entre os valores do ensaio de BPA sérica e os previstos a partir de dados farmacocinéticos. as vias metabólicas secundárias para a BPA incluem a oxidação do catecol para O-quinolonas, o que pode causar stress oxidativo e aumentar a toxicidade da BPA.
4. Albuminúria
A albuminúria foi observada em 3055 adultos a viver em Xangai, China, após a exposição à BPA, o primeiro estudo a documentar a albuminúria em indivíduos saudáveis após a exposição à BPA. Independentemente de a excreção de BPA ter sido utilizada como variável contínua ou categórica, o risco de pequenas quantidades de albuminúria (albuminúria/criinina <30 mg/g) foi estimado como sendo maior para aqueles com a exposição mais elevada de BPA com base nas taxas de excreção urinária.
Esta correlação foi confirmada num estudo que incluiu 710 crianças que participaram no inquérito NHANES 2009C2010 e que encontraram uma relação estatisticamente significativa de 0,91 mg/g de albumina/creatinina urinária superior em crianças no quartil mais elevado de níveis de BPA urinário. o efeito da BPA na albuminúria foi semelhante ao dos ftalatos.
Não foi observada qualquer correlação entre a exposição à BPA e a microalbuminúria ou macroalbuminúria, quer em estudos pediátricos quer em estudos em adultos. No entanto, um estudo que incluiu 534 crianças de 6-10 anos de idade que foram aleatorizadas para receberem um tratamento restaurador dentário sem BPA ou com resina contendo BPA, não encontrou diferença nas taxas de excreção de albumina ou N-acetil-β-D-aminoglucosidase (ambos indicadores de danos renais) entre os dois. A exposição à BPA associada a materiais restauradores dentários ou selantes dentários profiláticos foi menos importante na determinação do resultado dos danos renais causados pela BPA do que a ingestão dietética de BPA.
Administração de BPA a 50 mg/kg/dia durante 5 semanas a ratos induziu danos na albuminúria e podócitos. Embora a causa exacta da albuminúria devida à BPA não seja clara e possa ser devida a disfunção endotelial induzida pelo stress oxidativo, estes dados sugerem que a BPA tem um efeito prejudicial sobre os glomérulos. A exposição in vitro de podócitos a concentrações baixas (10 nM) ou altas (100 nM) de BPA promoveu hipertrofia celular, reduziu a viabilidade celular, induziu apoptose e diminuiu a expressão de podocin e nefrina.
6. eGFR
Um estudo avaliou os efeitos da exposição à BPA na função renal. Em 2573 pacientes incluídos no NHANES
2003C2006 inquérito aos adultos sem doença renal, BPA urinária e triclorofenoxiclorofenol (um agente antimicrobiano sintético encontrado em muitos produtos domésticos, incluindo higienizadores de mãos antibacterianos) verificou-se que a excreção diminuía com uma taxa de filtração glomerular mais baixa. O GFR foi estimado utilizando a fórmula CKD-EPI e a excreção de BPA foi considerada independente do GFR.
6. tensão arterial
Um estudo incluiu 239 adultos (idade média de 52 anos) e encontrou um risco acrescido de hipertensão e diabetes associado à excreção de BPA urinária <0,85 >0,85 μg/l. Um estudo que incluiu 560 adultos de idade ≥60 anos sem assistência social também mostrou uma relação de predominância de 1,2 para a tensão arterial sistólica >140 mmHg ou tensão arterial diastólica >90 mmHg para os do quarto quartil de excreção de BPA urinária em comparação com os do primeiro quartil. Os níveis de excreção de BPA foram associados ao desenvolvimento de hipertensão (pressão sanguínea >140/90 mmHg). Após ajuste para variáveis multivariadas, o rácio de preponderância do grupo 3 (BPA >4,0ng/ml) para o grupo 1 (BPA <1,5ng/ml) foi de 1,5.
Um pequeno estudo de coorte que incluiu crianças obesas de 3-8 anos de idade mostrou que a exposição a BPA estava associada a uma tensão arterial diastólica elevada. Um estudo cruzado posterior, incluindo 60 adultos coreanos, mostrou que os bebedores de leite de soja de um copo tinham uma pressão arterial 4-5 mmHg mais elevada e uma excreção urinária significativamente mais elevada de BPA após 2 horas do que os bebedores de leite de soja de um copo. o efeito da BPA na pressão arterial levou os investigadores a realizar estudos longitudinais para examinar os resultados cardiovasculares. Um estudo europeu prospectivo sobre o cancro (estudo de Norfolk) iniciado no Reino Unido incluiu 758 indivíduos com idades compreendidas entre os 40 e os 74 anos sem antecedentes de doença cardiovascular. O seguimento de 10 anos encontrou um risco acrescido de doença coronária naqueles com BPA elevada na altura da inclusão, em comparação com aqueles com BPA baixa na altura da inclusão no estudo. Especificamente, para cada aumento do desvio padrão na BPA urinária (4,56 ng/ml), o rácio de vantagem OU para o desenvolvimento de doença coronária foi de 1,13. A análise do subgrupo deste estudo de coorte incluiu 745 sujeitos de estudo e descobriu que a exposição à BPA estava associada a uma maior probabilidade de desenvolvimento de doença arterial periférica clinicamente detectável.
O estudo Prospective Investigation of the Vasculature in the Elderly in Uppsala (estudo PIVUS) incluiu 1.016 indivíduos com 70 anos de idade e descobriu que o risco coronário não estava associado aos níveis séricos de BPA com base na pontuação de risco de Framingham. Além disso, outros estudos que utilizam a base de dados NHANES não conseguiram confirmar a associação entre a exposição à BPA e os resultados cardiovasculares. Por conseguinte, os investigadores questionaram a validade das conclusões da análise transversal do NHANES sobre os efeitos da exposição ambiental a curto prazo a doenças crónicas complexas.
II. ácido perfluorídrico
1. a fonte de contaminação
(PFAA) é um composto organofluorino sintético em que todos os átomos de hidrogénio na espinha dorsal do hidrocarboneto são substituídos por flúor. Esta estrutura química é altamente estável e resistente ao calor (Tabela 2, Suplemento da Fig. 1d). os potenciais compostos precursores de PFAA são derivados de 2 tecnologias principais: reacções de fluoração electroquímica (métodos para a preparação de compostos organofluorados fluorados) e reacções de polimerização (reacções de polimerização de radicais livres).
O PFAA é amplamente utilizado em sprays de protecção de carpetes e estofos, espumas contra incêndios, superfícies de panelas anti-aderentes e embalagens de alimentos.
O National Biomonitoring Survey mostra que o PFAA é detectável no sangue de mais de 98% dos americanos (idade 12 – 60+) e na população de Daegu, Coreia, os níveis séricos de PFAA são mais elevados nos homens, idade > ou igual a 40 anos e IMC elevado, semelhante ao BPA. Ao contrário do BPA, os níveis séricos de PFAA estavam directamente relacionados com o estatuto socioeconómico, com uma carga relativamente baixa de PFAA em grupos de rendimento mais elevado. As diferenças nos padrões de aquisição de alimentos entre pessoas com diferentes rendimentos podem indicar alterações na correlação entre o estatuto socioeconómico e a exposição química ambiental.
O ácido perfluorooctanossulfónico (PFOS) e o ácido perfluorooctanóico (PFOA) são ambos compostos alquil 8-carbono que estão em uso generalizado há décadas. Nos EUA, o PFOS foi gradualmente retirado do mercado em 2012, enquanto o PFAA de cadeia longa foi retirado do mercado em 2015. A meia-vida dos PFAAs de cadeia longa é de 7-15 anos, pelo que os efeitos da exposição anterior a PFAAs de cadeia longa continuam a ser relevantes. Os PFAAs de cadeia curta têm meia-vida curta e os PFAAs de cadeia curta como o ácido perfluorídrico (PFHxA) e o ácido perfluoronanóico (PFNA) têm também circulado no ambiente e podem também contribuir para preocupações de saúde a curto e longo prazo. Em comparação com os participantes no NHANES
1999C2000 inquérito, em comparação com os participantes no estudo NHANES
2003C2004 os sujeitos do inquérito tinham aumentado consistentemente as concentrações de PFNA detectadas no soro. O ácido perfluorosulfónico (PFHxS), o principal metabolito do PFHxA, permaneceu estável no NHANES 2009C2010 e
Os estudos do inquérito 2007C2008 permaneceram estáveis.
O estudo sueco das tendências das concentrações séricas de PFAA de 1996 a 2010 mostrou um aumento anual de 4,3% em PFHxS e um aumento anual de 11% em PFBS, um metabolito de meia-vida curta de PFAA de 4-carbono, que é cada vez mais utilizado como um substituto dos PFOS nos alimentos. é susceptível de ser um problema de saúde persistente.
2. metabolismo
O PFAA está sujeito a uma bioacumulação significativa no cérebro, fígado, pulmões, ossos e rins. O PFAA é excepcionalmente estável ao metabolismo e à degradação ambiental devido à ligação de flúor de carbono. A persistência do PFAA de soro humano ao longo do tempo pode reflectir os efeitos combinados das substâncias libertadas pelo produto final, materiais utilizados no processo de fabrico, e degradação ambiental e metabólica dos compostos precursores.
A persistência do PFAA durante toda a sua meia-vida em humanos e animais é bem compreendida, mas o seu perfil de toxicidade e o mecanismo da sua persistência não são totalmente compreendidos. As diferenças entre espécies e sexo podem reflectir diferenças na expressão proteica do transporte orgânico de aniões e reabsorção putativa de tubos renais.
Os baixos níveis de PFAA podem persistir nos tecidos durante longos períodos de tempo. Um estudo que incluiu 26 adultos reformados de estudos de fluoridação que não tinham outra exposição profissional ao PFAA mostrou
As semi-vidas de depuração geométrica do soro PFAA foram as seguintes: 4,8 anos para PFOS, 7,3 anos para o sulfato de perfluorooctilo (PFHS) e 3,5 anos para o PFOA. Embora a investigação sobre o PFAA esteja a aumentar, existe ainda uma enorme lacuna na compreensão da farmacologia e toxicidade destes compostos. A compreensão da farmacologia e toxicidade dos PFAAs é importante para avaliar o seu risco (Quadro 1).
3. eGFR
A força da relação entre a exposição a PFAA e a função renal prejudicada não é tão forte como para alguns dos outros poluentes orgânicos discutidos nesta revisão. No entanto, os estudos disponíveis revelam que o PFAA tem efeitos adversos na função renal e são necessários mais estudos para explorar esta questão (Quadro 5).
Um estudo incluiu 4587 adultos que também eram NHANES 1999C2000 e
2003C2008 temas de estudo do inquérito. O risco de desenvolver doença renal crónica foi considerado mais elevado no grupo com os níveis mais elevados de PFOA ou PFOS (>5,9 ng/ml) do que no grupo com os níveis mais baixos de PFOA ou PFOS (<2,5 ng/ml), respectivamente.
O risco de doença renal crónica era 1,7 e 1,82 vezes maior no grupo com os níveis mais baixos (<2,8 ng/ml).
Estudos em crianças também confirmaram os efeitos adversos consideráveis da exposição ao PFAA sobre os rins. Um estudo incluiu 9,600
Uma análise transversal descobriu que o soro PFOS, PFNA
e PFHxS correlacionadas com o eGFR reduzido, mas as concentrações de PFOA no soro previstas à entrada não se correlacionaram estatisticamente com o GFR. A correlação entre as concentrações séricas de PFAA e de GFR pode ser uma consequência e não uma causa de redução da função renal, e estes dados do estudo aumentam esta possibilidade.
Um estudo longitudinal da exposição ao PFAA incluiu pessoas que viviam perto de resíduos perigosos como sujeitos de estudo e não encontrou um efeito do PFAA sobre o GFR quando analisado de acordo com o endereço residencial e a distância dos resíduos. Finalmente, um estudo que incluiu 1.961 adolescentes com idades entre 12-19 anos no inquérito NHANES 2003C2010 concluiu que o eGFR era 6,6C9,5 ml/min/1,73 m2 mais baixo no grupo com as taxas de excreção PFOA e PFOS mais elevadas do que no grupo com as taxas de excreção mais baixas.
4. tensão arterial
Os dados pré-clínicos relacionaram a exposição descendente de APAA com lesão vascular e hipertensão. Contudo, um estudo utilizando crianças dos inquéritos NHANES 1999C2000 e 2003C2008, que incluiu um total de 1665 crianças, não encontrou uma associação entre as concentrações séricas de PFOA e PFOS e a hipertensão (pressões sanguíneas sistólica e ou diastólica >95% percentil) (Quadro 4).
5. concentrações de ácido úrico
Os níveis de PFOA e PFOS no soro foram positivamente associados à hiperuricemia em adultos (Quadro 6). dados de adultos nos inquéritos NHANES 1999C2000 e 2003C2008 mostraram que o rácio de dominância ajustado multivariável OU para a hiperuricemia (ácido úrico ≥ 357 μmol/l [≥6 mg/dl]) no grupo quartil mais elevado de níveis de PFOA e PFOS no soro foi de 1,97. A mesma correlação entre os níveis séricos de PFOA e PFOS e a hiperuricemia foi também demonstrada nos inquéritos NHANES 1999C2000 e 2003C2008 de 1772 crianças, que encontraram um rácio de dominância ajustado multivariável OU de 1,62 para a hiperuricemia. Os resultados constataram que as concentrações séricas de ácido úrico foram 12 μmol/l (0,20 mg/dl) mais elevadas no quartil mais alto de níveis séricos de PFAA do que no quartil mais baixo de níveis séricos de PFAA, com resultados estatisticamente significativos.