A neurofibromatose de tipo 1 (NF1), também conhecida como doença de Von Recklinghausen ou neurofibromatose periférica, é uma doença autossómica dominante com uma prevalência de 1/ 3.000 a 1/ 3.500, da qual 50% se deve a mutações genéticas, o que a torna uma das doenças genéticas mais comuns. Em 1987, os Institutos Nacionais de Saúde (NIH) propuseram critérios clínicos para o diagnóstico da NF1, que se baseiam em duas ou mais das seguintes manifestações clínicas:
(1) 6 ou mais manchas de leite de café com um diâmetro máximo de pelo menos 15 mm em adultos e de pelo menos 5 mm em crianças;
(2) 2 ou mais neurofibromas de qualquer tipo, ou pelo menos 1 neurofibroma plexiforme;
(3) Manchas pigmentadas na axila ou virilha;
(4) Glioma do nervo óptico;
(5) 1 ou mais nódulos de Lisch (tumor de malformação da íris);
(6) Alterações do esqueleto característico;
(Um dos critérios de diagnóstico para NF1 é uma lesão esquelética característica.
I. Manifestações clínicas de deformidades esqueléticas em doentes com NF1
As manifestações clínicas da displasia esquelética em NF1 são variadas e incluem escoliose, cifose lateral, lesões da coluna cervical, espondilolistese, lesões de crescimento ósseo, curvatura congénita e pseudoartrose, crescimento ósseo subperiosteal, afinamento da córtex óssea, baixa estatura e grande deformidade da cabeça, e displasia pteriónica. Outras deformidades esqueléticas incluem o crescimento excessivo, deformidade torácica, valgo do joelho, perturbação osteolítica, osteosclerose, fusão das costelas, agenesia patelar, sindactilia e outras deformidades esqueléticas congénitas.
1. deformidades da coluna vertebral
A manifestação mais comum de NF1 é a escoliose, que afecta aproximadamente 10-30% dos pacientes, e a escoliose em NF1 é geralmente predominantemente uma curva torácica, seguida por uma curva toracolombar e menos frequentemente uma curva lombar e cervicotorácica. O tipo de escoliose é mais comum com uma única curva, seguida por uma dupla curva principal. Existem duas classificações clínicas principais: escoliose nãodistrofia e escoliose distrófica, que são classificadas de acordo com a presença ou ausência de alterações estruturais na coluna vertebral; e quatro tipos de escoliose, que são classificadas de acordo com a morfologia sagital:
(1) Sem morfologia sagital anormal;
(2) com cifose anterior;
(3) com cifose arqueada;
(4) com cifose angular.
A escoliose não-distrofia é muito semelhante à escoliose idiopática, enquanto que a escoliose distrófica tem características de imagem muito características:
(1) Alterações semelhantes a lápis nas costelas (a largura da costela mais estreita é menor do que o diâmetro mínimo da segunda costela);
(2) Rotação do corpo vertebral por medida de Moe Nash superior a 7,5 mm;
(3) Vietação do bordo posterior do corpo vertebral (distância do ápice da curva até ao bordo posterior do corpo vertebral é superior a 3 mm na coluna torácica e superior a 4 mm na coluna lombar);
(4) vieira da borda anterior do corpo vertebral;
(5) vieira lateral do corpo vertebral;
(6) cunhagem coronal ou sagital do corpo vertebral;
(7) alterações pyknotic transversais;
(8) aumento do espaçamento entre as raízes vertebrais;
(9) alargamento do forame intervertebral.
As alterações mais comuns são alterações do tipo lápis das costelas, rotação do corpo vertebral e vieira do bordo posterior do corpo vertebral. A escoliose distrófica tem geralmente um início precoce, progride rapidamente, envolve frequentemente menos de cinco vértebras e é difícil de tratar. As complicações comuns no tratamento da escoliose distrófica incluem a suavidade e a fraca força do corpo vertebral e a tendência para a escoliose progredir após a fixação do paciente, ambas as quais são indicativas de qualidade ou quantidade óssea anormal em pacientes com NF1. Zhu Feng et al. analisaram a imagem da NF1 com escoliose distrófica e concluíram que existiam diferenças de imagem significativas entre a NF1 com escoliose distrófica e a escoliose idiopática. As alterações de imagem mais comuns foram alterações não uniformes no arco curto da coluna vertebral em 100% dos casos, alargamento da membrana espinal ou abaulamento do canal espinal em 100% dos casos, ruptura das bordas do corpo vertebral em 87% dos casos e alargamento do canal espinal em 85% dos casos.
2. pseudartrose tibial ou alterações do arco
A pseudartrose em NF1 ocorre geralmente unilateralmente na tíbia, com uma incidência de aproximadamente 3%. A curvatura anterolateral típica da tíbia em NF1 distingue-se facilmente da curvatura lateral suave da tíbia noutras crianças, e a curvatura da tíbia é geralmente evidente na idade de 1 ano, quando as crianças com NF1 começam a levantar-se e a andar. Apesar da intervenção cirúrgica, como o enxerto ósseo ou o enxerto ósseo com a ponta vascularizada, a menor capacidade de cicatrização após a fractura da tíbia leva frequentemente à pseudartrose aos 1 ano de idade. A displasia óssea longa, envolvendo principalmente a tíbia, resulta geralmente em fracturas e osteonecrose, requerendo por vezes amputação.
3. displasia pterigóides
A lesão craniofacial mais evidente em pacientes com NF1 é uma deformidade unilateral da grande asa da borboleta. É geralmente assintomática, mas pode ser diagnosticada por película craniana simples ou por TC. As lesões pterigóides são relativamente raras na população em geral e estão associadas à NF1 em mais de 50% dos casos. Ocorrem em 3-7% dos doentes com NF1. O crescimento anormal do crânio com lesões pterigóides pterigóides em crianças com NF1 também pode levar a deformidades faciais progressivas. As suas descobertas sugerem que as lesões pterigóides pterigóides típicas em pacientes com NF1 podem partilhar uma patogénese comum com lesões vertebrais e ossos longos.
4. outras displasias do esqueleto
Para além das alterações unilaterais do arco tibial, outros ossos longos, incluindo o raio e a clavícula, foram relatados. Estas lesões podem aparecer na infância e na primeira infância antes de indicadores confirmados, tais como manchas de leite como café com leite. As fracturas patológicas ocorrem por volta dos 10 anos de idade e normalmente resultam na formação de uma pseudartrose. O tratamento da pseudartrose é difícil devido à re-fractura que pode ocorrer após o tratamento. Nos membros afectados, a deformidade progressiva e a atrofia do desuso conduzem frequentemente à amputação.
II. redução da massa óssea ou osteoporose
O estudo da massa óssea reduzida ou osteoporose em pacientes com NF1 começou no início do século XXI. 2001, Illes e os seus colaboradores utilizaram a absorptiometria de raios X de dupla energia (DXA) para medir a densidade mineral óssea (BMD) na coluna lombar (L1-L4) de 12 pacientes com NF1 com deformidade da coluna vertebral. densidade mineral), com uma idade média de 19,1 anos (7,6-42,7 anos). Verificou-se que a DMO da coluna lombar era significativamente mais baixa nestes doentes e houve uma possível correlação negativa entre a gravidade da escoliose e o valor Z da DMO da coluna lombar, mas não foi encontrada qualquer diferença estatisticamente significativa.Illes et al. mediram a DMO em 12 doentes com NF1 com deformidade da coluna vertebral e realizaram testes de soro e de metabolitos de urina nestes doentes. No entanto, não foram encontrados resultados significativos nos testes laboratoriais. Além disso, este estudo não teve controlos de idade e sexo para a medição de BMD.
Em 2005, Lammert et al. realizaram medições de BMD utilizando a ultra-sonografia quantitativa (QUS) no calcanhar direito de 104 pacientes adultos NF1, 66 mulheres (mediana de idade 41,5 anos, 20-80 anos) e 38 homens (mediana de idade 44 anos, 20-75 anos) e descobriram que NF1 O valor Z do paciente era inferior ao esperado para uma população de referência normal. Os dados de referência de controlo eram valores BMD-T e valores Z corrigidos por idade e sexo para 5368 adultos saudáveis na Alemanha. Além disso, a distribuição dos valores Z em pacientes com NF1 foi significativamente mais baixa em comparação com os controlos normais, sugerindo que a DMB reduzida é uma característica geral dos pacientes com NF1 em vez de um único problema que afecta apenas um pequeno grupo de pacientes. Dois dos indivíduos no seu estudo eram atletas que tinham aumentado significativamente os valores Z, sugerindo que o aumento da actividade física em pacientes com NF1 pode melhorar significativamente a DMO e assim aumentar a eficácia do tratamento.
Em pacientes com NF1 com escoliose que requerem tratamento cirúrgico, a redução da DMO pode ser mais pronunciada. Quando corrigidos em função da idade e do sexo, os valores de BMD-T foram significativamente mais baixos em pacientes com NF1 com escoliose que necessitaram de cirurgia do que em pacientes que não necessitaram de cirurgia, e a diferença foi estatisticamente significativa. Todos estes pacientes tinham escoliose grave com um ângulo Cobb pré-operatório superior a 50 graus e foram classificados como tendo escoliose distrófica. 33 pacientes com NF1 com escoliose que não necessitaram de tratamento cirúrgico tinham valores de BMD-Z aproximadamente equivalentes aos 60 pacientes com NF1 sem escoliose. 35 pacientes com NF1 e 26 pares normais foram estudados por Kuorilehto et al. Todos os controlos normais e os 26 pacientes com NF1 tinham mais de 20 anos de idade. Dos doentes com NF1 com mais de 20 anos de idade, 14 eram do sexo masculino e 12 do feminino, sete dos quais eram pré-menopausa.
A escoliose torácica ligeira representou 34,3% (12/35) dos pacientes. 1 paciente foi submetido a cirurgia ortopédica para escoliose. 2 pacientes com escoliose tinham menos de 20 anos de idade. Os resultados deste estudo mostraram que o BMD e o teor de minerais ósseos (BMC) eram significativamente mais baixos tanto em doentes masculinos como femininos com NF1. A actividade fisiológica e a história médica dos pacientes com NF1 não forneceram uma explicação razoável para a diminuição da DMO e do BMC. Estes resultados sugerem que o mecanismo patológico da doença esquelética em doentes com NF1 pode envolver o desenvolvimento deficiente do sistema esquelético e danos na manutenção das estruturas esqueléticas. No entanto, uma população normal de controlo com menos de 20 anos de idade não estava disponível para este estudo.
Em 2006, Lammert et al. estudaram o soro 25-hidroxivitamina D e o número de neurofibromas cutâneos em 55 doentes com NF1 e 58 controlos saudáveis e descobriram que os valores de soro 25-hidroxivitamina D eram significativa e estatisticamente mais baixos em doentes com NF1 do que nos controlos normais. níveis reduzidos de soro 25-hidroxivitamina D em doentes com NF1 podem levar a uma BMD mais baixa.
Em 2007, Stevenson et al. realizaram um estudo comparativo de 84 doentes pediátricos e adolescentes com NF1 (5-18 anos de idade) e 293 controlos normais (3-21 anos de idade) e encontraram uma diminuição estatisticamente significativa na anca, colo do fémur, coluna lombar e DMO total do corpo em doentes com NF1. A DMO foi significativamente mais baixa em doentes com NF1 com ou sem malformações esqueléticas do que nos controlos, mas a diminuição foi mais pronunciada em doentes com DMO esqueléticas Os doentes com NF1 foram divididos em grupos com e sem deformidades esqueléticas, e aqueles com NF1 sem deformidades esqueléticas tinham uma BMD significativamente mais baixa em comparação com os controlos. Não houve diferença estatística na BMD entre os grupos com e sem deformidades esqueléticas.
Este estudo mediu a DMO em doentes adolescentes com NF1 e previu que estes seriam propensos à osteoporose e fracturas à medida que se desenvolviam em adultos. Embora a inactivação do gene NF1 conduza à diminuição da DMO, outros genes que actuam como modificadores podem desencadear o desenvolvimento de malformações esqueléticas focais em conjunto com mutações somáticas. Além disso, sem informação de estudos prospectivos anteriores ao aparecimento de deformidades esqueléticas, é difícil determinar se as deformidades esqueléticas causam uma diminuição da BMD ou se uma diminuição da BMD desencadeia deformidades esqueléticas.
Se a diminuição da BMD aumenta o risco de deformidades esqueléticas localizadas, os clínicos devem intervir precocemente nestes doentes. No entanto, é provável que a diminuição do movimento de um paciente devido a escoliose ou displasia óssea longa resulte numa diminuição da DMO. Por conseguinte, outros estudos devem prestar atenção às funções biológicas dos osteoblastos e osteoclastos em pacientes com NF1 haploinsuficiente e às mudanças nas vias de sinalização que regulam as suas funções.
Dulai et al. aplicaram DXA a 23 pacientes pediátricos e adolescentes (5-18 anos de idade) com NF1 sem deformidades esqueléticas para medir a DMO, incluindo DMO de corpo inteiro, coluna lombar e fémur proximal. qus mediram a atenuação ultra-sónica de banda larga de ambos os calcanhares. Os resultados mostraram que a idade média de BMD e os valores Z correspondentes ao sexo eram inferiores ao normal em todos os grupos. Os valores Z médios da atenuação ultra-sónica de banda larga dos calcanhares também foram significativamente mais baixos do que o normal. Yilmaz et al. aplicaram DXA a 31 crianças com NF1 (3,1-18 anos) para medir a DMO da coluna lombar, corpo inteiro, fémur proximal e antebraço. 11 pacientes apresentavam deformidades esqueléticas, incluindo 5 com escoliose ligeira. Os resultados mostraram uma diminuição significativa da BMD na coluna lombar e no fémur proximal em crianças com NF1, particularmente naquelas com deformidades esqueléticas. Contudo, não houve uma redução significativa na DMO sistémica em crianças com NF1. Além disso, não houve controlos em função da idade e do sexo neste estudo.
Em 2008, Brunetti-Pierri et al. aplicaram DXA para analisar 73 doentes não selectivos com NF1, 26 homens e 47 mulheres, principalmente crianças e adolescentes (idade média: 16,6 anos, 2,8-58,9 anos). Os parâmetros medidos incluíram BMC, área óssea, e BMD (corpo total, coluna lombar, trocanter e colo femoral). Para o grupo de baixa massa óssea, o metabolismo do cálcio e do fósforo, a rotação óssea e o BMD foram medidos após a aplicação de vitamina D e tratamento com cálcio. Os resultados revelaram que o teor médio de BMD da coluna lombar e de minerais ósseos de todo o corpo era significativa e estatisticamente inferior em comparação com o grupo de controlo. 54 pacientes NF1 com menos de 20 anos de idade tinham valores de BMC-Z corrigidos significativamente inferiores ao normal. A análise histológica de amostras ósseas de pacientes NF1 revelou alterações significativas na microarquitectura do osso devido à redução do osso esponjoso em pacientes NF1. Os resultados deste estudo sugerem um possível comprometimento sistémico do metabolismo ósseo devido a uma deficiência funcional da proteína neurofibromatose.
Em 2009, Tucker et al. estudaram BMD, 18 indicadores metabólicos ósseos e história de fractura em 72 pacientes adultos com NF1. Mais de 10% dos pacientes com NF1 tinham 8 dos 18 indicadores do metabolismo ósseo acima dos valores de referência normais. 56% dos pacientes com NF1 tinham reduzido as concentrações séricas de vitamina D 25-(OH). 34% dos pacientes com NF1 tinham aumentado as concentrações séricas de PTH e 50% tinham aumentado as concentrações urinárias de produtos reticulados de desoxipiridinolina. as concentrações médias de vitamina D no soro 25-(OH) nos pacientes com NF1 eram inferiores às dos controlos normais e eram estatisticamente significativas. Estatisticamente significativos. 36 pacientes (50%) com NF1 tinham massa óssea reduzida e 14 pacientes (19%) com NF1 tinham osteoporose. elevadas concentrações séricas de PTH, elevadas concentrações séricas de cálcio e elevadas concentrações séricas de ácido antitartárico fosfato em pacientes com NF1 foram associadas a uma DMO reduzida. A incidência de fracturas patológicas foi significativamente mais elevada em doentes com NF1. Os seus resultados sugerem um metabolismo ósseo anormal em NF1.
Em 2010, Seitz et al. realizaram uma avaliação clínica de 14 pacientes adultos com NF1 com controlos de idade e sexo combinados. Os resultados mostraram que o soro 25-(OH)-VD3 e BMD foram ambos mais baixos em doentes com NF1 do que nos controlos. A análise histomorfométrica não sugeriu uma diminuição do volume ósseo esponjoso em amostras de biopsia de tecido ósseo de pacientes NF1, mas houve um aumento significativo do volume osteóide e do número de osteoblastos e osteoclastos.
Para além disso, a análise qBEI (imagens quantitativas de electrões retrodifundidos) mostrou uma diminuição significativa no teor de cálcio nas biópsias ósseas de pacientes com NF1. Os resultados deste estudo sugerem que uma diminuição do soro 25-(OH)-VD3 em pacientes com NF1 promove o desenvolvimento de lesões esqueléticas em pacientes com NF1. A acumulação aparente de osteóide sugere que os pacientes com NF1 estão associados a uma elevada taxa de rotação óssea, sugerindo que a mineralização da matriz óssea afectada pode afectar a DMO em pacientes com NF1.
Os estudos acima referidos sugerem que os doentes com NF1 têm massa óssea reduzida ou osteoporose tanto em adultos como em adolescentes, mas a patogénese permanece pouco clara, e que o produto codificado pelo gene NF1, neurofibromina, pode desempenhar um papel importante na proliferação e diferenciação celular. A função alterada dos osteoblastos e osteoclastos, bem como as anomalias no processo de osteogénese dentro da cartilagem por diferentes condrócitos, podem ser causas importantes de redução da massa óssea ou de deformidades esqueléticas alteradas.