O regime de tratamento padrão para os doentes infectados com o vírus da hepatite C (todos os seis genótipos) é o interferão peguilado alfa-2a (Peg-interferão) em combinação com ribavirina. Embora a resposta virológica sustentada (RVS) seja quase equivalente à cura virológica, o regime de tratamento acima referido também reduz a probabilidade de os doentes desenvolverem doença hepática progressiva. A resposta virológica sustentada é alcançada em aproximadamente 45% dos doentes com hepatite C infectados com o genótipo-1. Os polimorfismos de nucleótido único no genoma humano afectam a resposta dos doentes ao interferão. No entanto, se o doente tiver cirrose, a taxa de resposta ao tratamento é reduzida. Ocorrem muitos efeitos adversos durante o tratamento, pelo que muitos doentes não toleram o Peg-interferão e a ribavirina. Os inibidores da protease NS3/4A de primeira geração, Telaprevir e Boceprevir, demonstraram melhorar a taxa de resposta ao tratamento em doentes com hepatite C do genótipo 1 tratados pela primeira vez e previamente. No entanto, estes medicamentos são também mais complexos de administrar e têm efeitos adversos adicionais quando combinados com Peg-interferão e ribavirina. Para contornar os efeitos adversos do interferão, os investigadores começaram a desenvolver medicamentos com efeitos antivirais directos. A polimerase do ARN do VHC adiciona monotrifosfato de ribonucleoproteína à terceira extremidade da cadeia de ARN nascente. A polimerase NS5B do VHC tem 65% de homologia em todos os genótipos do VHC, o que faz da polimerase um alvo pan-genotípico para a ação antiviral. Vários inibidores da RNA polimerase que têm como alvo seletivo a RNA polimerase dependente de RNA NS5B do VHC sugerem uma potente atividade anti-VHC in vitro e in vivo. O Sofosbuvir é um único diastereómero derivado de um fármaco precursor nucleósido 2′-desoxi-2′-fluoro-2′-C-metiluracilo. A sua porção de aminofosfato melhora a biodisponibilidade e facilita o transporte de nucleótidos para os hepatócitos, produzindo concentrações elevadas de trifosfato de uridina, que é um inibidor ativo da polimerase. No The Lancet, Kris Kowdley e colegas avaliaram a eficácia e a segurança da combinação de sofosbuvir, interferão Peg e ribavirina em doentes com hepatite C que não tinham recebido terapêutica prévia. O estudo foi um estudo clínico de fase 2, aberto, em que os indivíduos foram distribuídos aleatoriamente por três grupos: o grupo A teve um regime de tratamento de 12 semanas de sofosbuvir em combinação com interferão Peg e ribavirina, com 52 indivíduos no grupo A; e o grupo B teve um regime de tratamento de 24 semanas de sofosbuvir em combinação com interferão Peg e ribavirina, com 125 indivíduos; O regime de tratamento para o Grupo C (número de indivíduos 155) foi sofosbuvir em combinação com interferão Peg e ribavirina durante 12 semanas; após 12 semanas de tratamento, os indivíduos do Grupo C foram subdivididos em 2 grupos, 75 no Grupo C1, que foram tratados apenas com sofosbuvir após 12 semanas, e 75 no Grupo C2, que foram tratados com sofosbuvir em combinação com tratamento com ribavirina. Os investigadores incluíram pacientes com hepatite C genótipos 4 e 6 em ambos os Grupos B. As análises de intenção de tratar sugeriram as seguintes taxas de RVS em cada grupo na semana 24: 89% (46) no Grupo A, 89% (97) no Grupo B e 87% (135) no Grupo C. Nestes doentes, o regime triplo foi tão eficaz às 12 semanas como às 24 semanas. Foi observada uma resposta virológica rápida em 94-98% dos doentes; por conseguinte, não foi necessário ajustar a duração do tratamento para obter uma resposta virológica. Ao comparar os subtipos 1a e 1b, os investigadores não encontraram uma diferença significativa nas taxas de resposta. Os efeitos adversos do tratamento deveram-se principalmente ao Peg-interferão e à ribavirina e manifestaram-se sob a forma de anemia e neutropenia. Alguns doentes necessitaram de reduções da dose de ribavirina devido a concentrações de hemoglobina inferiores a 100 g/L. Uma vez que o estudo não incluiu um grupo de controlo de monoterapia com sofosbuvir (o regime de tratamento não incluía interferão), é difícil determinar os efeitos adversos causados pelo sofosbuvir. Dos 125 doentes do grupo B, 18 (14%) interromperam o tratamento devido a estas reacções adversas. Quais são então as deficiências deste estudo? Em primeiro lugar, os doentes incluídos eram, em média, mais velhos. E os investigadores excluíram os doentes com cirrose e os que tinham recebido interferão anteriormente mas não tinham respondido ao tratamento. Os doentes destas duas categorias têm uma baixa taxa de resposta ao interferão, possivelmente devido a uma resposta diminuída ao interferão, ou a uma não resposta congénita ao interferão, ou à idade, ou à complexidade das quasispecies virais, às anomalias da estrutura do tecido hepático e aos shunts vasculares. Neste estudo, os doentes tiveram uma taxa de resposta ao tratamento mais elevada do que os doentes com inibidores da protease de primeira geração e o regime de tratamento foi mais simples e mais curto, mas, infelizmente, não foi estabelecido neste estudo um grupo de controlo que recebesse interferão de Peg, ribavirina e inibidores da protease de primeira geração. Além disso, os investigadores também não criaram um grupo de controlo que aplicasse apenas Sofosbuvir e ribavirina sem interferão. Os resultados de um estudo recente sugerem que – em doentes com VHC com genótipo 1 que não tenham recebido tratamento prévio – o tratamento com Sofosbuvir e ribavirina também pode atingir uma elevada RVS, pelo que, embora a terapêutica sem interferão possa resultar numa duração prolongada do tratamento, ainda temos de identificar em que doentes podem ser tratados com regimes sem interferão. Neste estudo, os investigadores observaram que o regime de 24 semanas também foi eficaz em doentes com genótipos 4 e 6 pela forma como responderam ao tratamento, mas são necessários mais estudos para confirmar esta conclusão. A mutação Ser282Thr da polimerase do VHC causa resistência ao 2′-C-metilnucleósido. Neste estudo, a sequenciação da população não revelou o desenvolvimento de resistência, o que sugere que a prevenção da resistência ao complexo pode ser assegurada. A recaída ocorreu em 1-4% dos doentes. Neste momento, não temos a certeza de que o haplótipo IL28b afecte a taxa de resposta dos doentes ao tratamento, mas nos doentes que não tinham o haplótipo IL28B CC, ocorreram poucas recaídas. A razão pela qual alguns doentes recaem é desconhecida, mas o facto de a recaída da doença ocorrer devido à presença de vírus de tipo selvagem e não de vírus resistente ao medicamento sugere que o medicamento não conseguiu remover o vírus do fígado ou de alguns locais ocultos. Os investigadores descobriram também que a concentração de trifosfato era mais elevada nas células do fígado do que nas células mononucleares do sangue periférico. O que é que estes resultados significam para as opções de tratamento da hepatite C? Embora ainda existam questões que não podem ser respondidas, as taxas de resposta ao tratamento observadas no estudo não tinham sido observadas anteriormente. Ao mesmo tempo, o estudo chama a atenção para a eficácia adicional dos medicamentos antivíricos directos (o chamado regime de reserva de interferão). Vários outros medicamentos da mesma classe apresentam taxas de cura igualmente elevadas quando combinados com interferão e ribavirina. Por exemplo, o Simeprevir (inibidor da protease) em combinação com o interferão Peg e a ribavirina. Outro exemplo é a aplicação de faldaprevir (inibidor da protease), MK5172 (inibidor da protease) e Daclatasvir (inibidor da NS5A) em doentes com genótipos 1 e 4 com taxas de cura igualmente elevadas. Foi também demonstrado que o Peg-interferão-λ é igualmente eficaz em comparação com o Peg-interferão-α e que este último tem um perfil de toxicidade hematológica inferior. Estes dados apoiam a utilização do Sofosbuvir e de outros medicamentos com efeitos antivirais directos no tratamento de doentes com hepatite C de genótipo 1. Entretanto, os investigadores estão também a desenvolver novos regimes de combinação sem interferão para ultrapassar as limitações inerentes ao próprio interferão. Encontramo-nos numa encruzilhada no caminho para o tratamento da hepatite C. Para muitos doentes, os regimes sem interferão tornar-se-ão uma opção de tratamento viável. No entanto, tendo em conta a elevada RVS conseguida com a aplicação a curto prazo de interferão e antivirais directos, será possível aplicar os regimes acima referidos em doentes que também toleram a terapêutica com interferão? Ou será que a própria inadequação do interferão impediria os doentes de receberem a terapêutica com interferão? Qual é a eficácia do regime acima descrito em doentes que não responderam previamente à terapêutica com interferão? Qual é a eficácia deste regime em doentes com hepatite C que têm cirrose comórbida? Na revista The Lancet Infectious Diseases, Eric Lawitz e colegas publicaram os resultados do seu estudo, no qual o seu regime foi associado a elevadas taxas de resposta ao tratamento em doentes com hepatite C dos genótipos 1, 2 e 3. O regime de tratamento escolhido no estudo de Lawitz et al foi o Sofosbuvir, o interferão Peg e a ribavirina ao longo de um curso de 12 semanas, e verificaram que 92% dos 25 doentes infectados com os genótipos 2 ou 3 alcançaram a RVS. No entanto, também precisamos de comparar as seguintes questões – como o impacto do regime de 12 semanas versus os regimes de 24 semanas, ou o efeito do Sofosbuvir em combinação com um inibidor NS5a, como o Daclatasvir, na eficácia. No entanto, quando se analisa o impacto dos regimes sem interferão nas taxas de resposta ao tratamento em doentes com hepatite C com genótipos 2 e 3, não é comparável. Temos de reconhecer que o Sofosbuvir e outros antivíricos directos não foram desenvolvidos como adjuvantes do interferão. Continuaremos a procurar novos regimes eficazes sem interferão. Muitos dos estudos clínicos de Fase 3 atualmente em curso são para regimes sem interferão, e estes estudos confirmarão o impacto dos regimes alternativos ao interferão e dos regimes sem interferão na eficácia do tratamento em doentes com hepatite C em diferentes fases da doença. O tratamento da hepatite C faz parte do controlo da doença: é necessário “escalar” o regime sem interferão. Idealmente, o tratamento deve ser alargado sem aumentar o custo do tratamento.