A velocidade genética melhorou a nossa compreensão da epilepsia, mas a sua aplicação clínica está ainda na sua infância, tendo a encefalopatia epiléptica como alvo principal. “O Projecto Epi4K e Epilepsia Fenoma/Genoma realizou a sequenciação de 264 pacientes com encefalopatia epileptica (149 com espasmos infantis e 115 com síndrome de Lennox-Gastaut) e os seus pais. A investigação identificou 329 pacientes com mutações de novo, 72% dos quais com falhas e 7,5% com presumíveis perdas de função. Quatro pacientes tinham mutações de novo em GABRB3 e dois pacientes tinham mutações em ALG13; estas mutações mostraram uma clara associação com a encefalopatia epiléptica. Os genes com mutações de novo nesta coorte também incluíam CACNA1A,CHD2, FLNA, GABRA1, GRIN1, GRIN2B, HNRNPU, IQSEC2, MTOR, e NEDD4L. mapas de conectividade da rede proteica mostraram que as mutações de novo nesta coorte se agruparam em grupos de genes específicos, incluindo genes frágeis regulados por proteínas cromossómicas X. Este estudo identificou genes novos e confirmou uma heterogeneidade genética significativa em espasmos infantis e na síndrome de Lennox-Gastaut. Importante, o estudo visa fornecer informação sobre a gama fenómica de mutações de genes específicos nas encefalopatias epilépticas, o que é importante para identificar anomalias nos genes de interesse em indivíduos doentes. A análise dinâmica em grande escala a nível do circuito é fundamental para compreender como as perturbações a nível molecular ou celular em animais normais podem produzir epilepsia, e Paz e colegas mostram que num modelo de rato de epilepsia pós-curso, a resistência aumentada da membrana de entrada e a expressão alterada dos canais cíclicos de iões de nucleótidos activados por hiperpolarização provocam que neurónios talâmicos específicos directamente ligados ao córtex somatossensorial danificado exibam excitação anormal . Este estudo fornece evidência convincente de que estruturas distantes do tecido danificado primário estão ligadas através de saliências remotas e podem estar envolvidas em actividade cerebral anormal, tal como a epilepsia. Os resultados sublinham a importância das redes epilépticas e fornecem evidência de apoio à neuromodulação no tratamento da epilepsia refratária. O desenvolvimento da investigação translacional continuou em 2013. Foi proposta uma sobreexpressão da glicoproteína P, transportadora de múltiplas drogas, no cérebro dos pacientes epilépticos, como um mecanismo importante de resistência às drogas. Contudo, a sua relevância clínica tem sido questionada, principalmente porque a visualização directa da expressão da P-glicoproteína em pacientes com epilepsia resistente a drogas é muito difícil.Feldman e os seus colegas utilizaram (R)-[11C]verapamil num estudo PET para fornecer a primeira evidência in-humana de que a sobreexpressão da P-glicoproteína está associada à resistência a drogas em pacientes com epilepsia do lóbulo temporal (TLE). Se a relação entre a resistência às drogas e a sobreexpressão da glicoproteína P é causal não é clara, mas este estudo proporcionou uma abordagem fundamental para futuros estudos translacionais da resistência às drogas em pacientes com epilepsia. O alvo mamífero da proteína de rapamicina (mTOR) faz parte de uma via de sinalização em larga escala na patogénese da esclerose tuberosa composta (CTS) e um alvo importante para a terapia de epilepsia em epilepsia adquirida. kreuger e os seus colegas conduziram um ensaio clínico prospectivo, multicêntrico, aberto, everolimus 2/3 em 20 doentes com epilepsia refractária devido à CTS. ensaio clínico fase 2/3. Este estudo fornece o primeiro estudo convincente sobre o papel de um inibidor de mTOR no controlo de convulsões em pacientes com CET e abrirá o caminho para futuros ensaios clínicos em larga escala. Para além da CET e da sua epilepsia genética associada, espera-se que as aplicações clínicas dos inibidores de mTOR vão muito mais longe, incluindo várias síndromes de epilepsia adquiridas. Os doentes com epilepsia têm uma taxa de mortalidade prematura mais elevada do que a população em geral, pelo menos parcialmente atribuível à morte directa por epilepsia e às suas causas potenciais de morte. No entanto, os resultados de um estudo populacional de acompanhamento a longo prazo da Suécia sugerem que as comorbidades psiquiátricas são responsáveis por uma grande proporção desta mortalidade. A taxa de mortalidade prematura em doentes com epilepsia foi de 8,8%, muito superior à da população em geral (0,7%; rácio ajustado [aOR] de 11,1). As causas externas foram responsáveis por 15,8% da mortalidade prematura, tendo os acidentes sem tráfego (aOR 5,5) e o suicídio (aOR 3,7) uma proporção mais elevada. A co-morbilidade das perturbações psiquiátricas em 75,2% dos que morreram de causas externas foi fortemente associada a indivíduos que sofriam de depressão (aOR 13,0) e uso indevido de substâncias (aOR 22,4). Este estudo destaca o impacto significativo das perturbações psiquiátricas co-ocorrentes na morte prematura em pacientes com epilepsia como um factor controlável que poderia ser direccionado para prevenir a morte prematura nestes pacientes. As perturbações psiquiátricas têm sido identificadas como um factor de risco significativo para a intratabilidade médica e má qualidade de vida em pacientes com epilepsia, e os seus factores prejudiciais estendem-se agora à morte prematura. A associação entre a elevada incidência de abuso de substâncias (11,5%) e o elevado risco de morte prematura em doentes com epilepsia em comparação com a população geral (2,9%) é uma descoberta muito importante e necessita de mais investigação. A investigação sobre epilepsia em 2013 caracterizou-se pela utilização de novas tecnologias e modelos experimentais bem concebidos, o que nos aproximou ainda mais dos conceitos orientados para objectivos em ensaios e investigações clínicas. Esperamos ver mais tratamentos inovadores para a epilepsia refractária nos próximos anos.