Até agora, o tratamento de doentes com epilepsia tem-se baseado fortemente em medicamentos antiepilépticos (DEA). Nos últimos anos, com o avanço do desenvolvimento de medicamentos, surgiram novos medicamentos antiepilépticos, e muitos novos medicamentos foram comercializados na China. Contudo, muitos problemas na utilização clínica destes novos medicamentos antiepilépticos ainda precisam de ser estudados em profundidade. Neste documento, revemos brevemente as características e o progresso da aplicação clínica de novos medicamentos antiepilépticos aprovados pela FDA na última década.
I. Características dos novos medicamentos antiepilépticos.
1. lamotrigina (LTG): Como medicamento anti-epiléptico de largo espectro, o mecanismo de acção do LTG é bloquear os canais de sódio dependentes da tensão e reduzir a libertação de aminoácidos excitatórios. A sua taxa de ligação proteica é de 55%, a meia-vida é de 15-30h, e 90% é liberada pelo fígado. Os efeitos secundários comuns incluem ataxia, vertigem, diplopia, sonolência, dores de cabeça, convulsões e insónia. Os efeitos tóxicos graves incluem erupção cutânea, síndrome de Stevens Johnson, e necrólise epidérmica tóxica, bem como insuficiência hepática e renal, coagulação intravascular disseminada (DIC), e reacções de hipersensibilidade, tais como artrite. Karande et al. relataram um caso de síndrome de hipersensibilidade anticonvulsiva (AHS) induzida pela utilização de LTG e confirmada in vitro por testes. Cunnington descobriu que a teratogenicidade do LTG era semelhante à de outros DEA, com cerca de 2,9%. Contudo, a dimensão da amostra é pequena e precisa de ser confirmada por outros estudos. Os DEA induzidos por enzimas como a fenitoína e a CBZ aumentam a depuração quando combinados com o LTG, enquanto que o inibidor enzimático VPA diminui a depuração do LTG em cerca de 60%. Nenhum outro DEA novo foi considerado como tendo um efeito significativo na depuração do LTG, mas existe uma maior probabilidade de efeitos secundários quando combinado. Os contraceptivos podem reduzir a concentração sanguínea de lamotrigina, e não foi observada qualquer interacção com o citocromo P450 e a warfarina.
2. Oxcarbazepina (OXC): O seu mecanismo de acção é bloquear os canais de sódio dependentes da tensão, com uma taxa de ligação proteica de 40%, meia-vida de 4-9h, e uma depuração hepática de 70%. Os efeitos secundários comuns são sonolência, tonturas, dores de cabeça, ataxia, náuseas, vómitos, diplopia, visão turva, vertigens, baixo teor de sódio no sangue, e erupção cutânea. Estudos descobriram que a probabilidade de hiponatremia aumenta com a idade nos doentes. Estudos anteriores mostraram que mulheres grávidas que tomam monoterapia com oxcarbazepina para epilepsia não demonstraram um aumento da incidência de malformações nos seus descendentes. oXC pode aumentar os níveis de PHT ou PB sanguíneo. Não se observou qualquer interacção entre a oXC e a eritromicina. OXC pode reduzir as concentrações séricas de contraceptivos, etinilestradiol e felodipina, reduzir as concentrações séricas de 25-OHD e, em certa medida, afectar outros marcadores do metabolismo ósseo.
3, topiramato (TPM): um medicamento anti-epiléptico de largo espectro, o seu mecanismo de acção inclui o bloqueio dos canais de sódio dependentes da tensão, o reforço dos receptores de ácidoaminobutírico (GABA) γ, e o bloqueio dos receptores de glutamato do tipo AMPA. A taxa de ligação das proteínas é de 9-17%, a meia-vida é de 15-23h, 40-70% é limpa pelos rins, e algumas são metabolizadas pelo fígado. Efeitos secundários como pedras nos rins, glaucoma, acidose metabólica, perda de peso, perturbações da fala, sonolência, fadiga, náuseas, perda de apetite, perda de peso, sensação anormal, reacção lenta e confusa, vertigens, hipoidrose, dores de cabeça, etc. são comuns. É de salientar que cerca de 48% dos pacientes com acidose metabólica induzida por TPM não apresentam sintomas clínicos. Os efeitos do TPM na função cognitiva foram concluídos de forma inconsistente, sendo necessários mais estudos. tpm diminui as concentrações séricas de lítio, digoxina, e etinilestradiol, diminui a eficácia dos contraceptivos, e aumenta a concentração sérica de fluparidinol. A inibição de CYP 2C19 leva a uma diminuição das concentrações plasmáticas de PHT. Alguns relatórios indicam que o uso de TPM em mulheres grávidas pode levar a malformações fetais.
4, gabapentina (GBP): o seu mecanismo de acção não é claro, provavelmente aumentando o conteúdo de γ-aminobutírico (GABA) no cérebro para desempenhar um papel. Tem uma taxa de ligação proteica de 0, uma meia-vida de 4-6 h, 100% de depuração renal, e absorção dose-dependente. Os principais efeitos secundários são aumento de peso, edema periférico, alterações comportamentais comuns em crianças, e infecções virais. Vale a pena notar que os doentes com insuficiência renal são propensos a efeitos secundários baseados na neurotoxicidade da libra esterlina, o que pode levar ao mioclonus e coma em casos graves. Um pequeno estudo de amostra revelou que a concentração de GBP no sangue do cordão umbilical era 1,3-2,1 vezes superior à concentração de sangue materno, e que a taxa de concentração de gabapentina no sangue materno era 1 de 2 semanas a 3 meses após o parto, sugerindo o transporte activo da placenta de GBP, mas não foram observados efeitos secundários graves em bebés como resultado da administração de GBP materno. Não foram observadas interacções significativas com warfarina e contraceptivos, e não foram relatados resultados dos seus estudos de interacção com outros medicamentos antiepilépticos.
5. Levetiracetam (LEV): O mecanismo de acção ainda não é claro. Não é ligado às proteínas, tem uma meia-vida de 6-8h, 66% é limpo pelos rins, 34% é hidrolisado pelo grupo da acetamida, não é metabolizado pelo fígado, e não induz a síntese de enzimas hepáticas. Não foram observados efeitos secundários graves. Os principais efeitos secundários são a irritabilidade e as alterações comportamentais. Não foram observadas interacções com outros medicamentos anti-epilépticos. Os estudos constataram que a adição de LEV para o tratamento da epilepsia focal resultou em melhorias na função cognitiva, particularmente na atenção e na fluência oral. Sugere-se que o LEV pode afectar o metabolismo das áreas atencionais e verbais, melhorando assim a função neurológica.
6. zonisamida (ZNS): O ZNS pode inibir as convulsões ao bloquear os canais de sódio dependentes de tensão e os canais de cálcio do tipo T. Estudos com animais constataram que o ZNS aumentou a secreção basal GABA de uma forma dependente da concentração sem afectar a secreção de glutamato. No entanto, o glutamato de potássio activado por iões e a secreção GABA foram reduzidos pelo ZNS. Isto sugere que o ZNS atinge efeitos neuroprotectores aumentando a secreção GABAergica, aumentando o limiar de apreensão interictal, e reduzindo a neuroexcitabilidade. Tem uma depuração proteica de 40-60%, uma meia-vida de 24-60 h, e uma depuração hepática de 70%. Os efeitos secundários comuns são erupção cutânea, pedras nos rins, fadiga, tonturas, sonolência, perda de apetite, pensamento anormal, irritabilidade, fotossensibilidade, perda de peso e oligohidrose é também comum em pacientes pediátricos. Estudos com amostras pequenas sugerem que a combinação de VPA/ZNS e LTG/ZNS é bem tolerada. Há uma falta de resultados de investigação fiáveis sobre as interacções entre o ZNS e outros DEA.
7.Thiagabine (TGB): O mecanismo de acção não é claro. Taxa de ligação das proteínas 96%, meia-vida 4-7h, depuração hepática 98%. Os efeitos secundários comuns são dor abdominal, vómitos, fadiga, dores de cabeça, tonturas, rigidez ou estupor de ondas de picos. reacções tóxicas comuns causadas pela overdose de TGB são sintomas neurológicos: epilepsia persistente, perda de consciência, agitação, tontura, distonia, postura anormal e alucinações, outros sintomas incluem depressão respiratória, taquicardia, hipertensão, hipotensão. Relatos de casos sugerem que 7,8% dos pacientes tratados com TGB desenvolvem um estado não convulsivo de epilepsia (NCSE). Em pacientes com epilepsia focal refractária, o tratamento com TGB tem o potencial de induzir a NCSE. Estudos demonstraram que o TGB não afecta o estado cognitivo dos pacientes. Não foi observada qualquer interacção com a eritromicina.
Estudos anteriores mostraram que a monoterapia com LTG para epilepsia parcial versus epilepsia generalizada primária não era significativamente diferente na eficiência do tratamento (redução de 50% das crises) em comparação com CBZ ou PHT, mas a taxa de descontinuação devido a efeitos secundários graves era mais elevada com CBZ do que com LTG. Em comparação com a PHT, as probabilidades de descontinuação devido a efeitos secundários graves eram aproximadamente as mesmas, e as probabilidades de descontinuação devido a erupção cutânea eram de 12% para a LTG e apenas 5% para a PHT. Contudo, a dose inicial de 100 mg/d no grupo LTG neste estudo foi muito mais elevada do que a dose inicial recomendada de 25 mg/d. Resultados semelhantes foram obtidos na comparação de OXC com PHT, VPA, e CBZ, bem como na comparação de GBP com CBZ. Em conclusão, os novos DEA têm efeitos terapêuticos semelhantes aos dos medicamentos antiepilépticos clássicos, mas com tolerabilidade acrescida. Também se pode ver que a dosagem individualizada com doses iniciais menores e a dosagem lenta até que as convulsões sejam controladas ou os efeitos secundários ocorram é o melhor método de dosagem.
Em segundo lugar, foi estudada a eficácia de novos DEA em vários tipos de epilepsia.
Da perspectiva do trabalho clínico, os clínicos estão mais interessados em que medicamentos podem ser utilizados para controlar as crises de forma mais eficaz para um determinado tipo de epilepsia. Segue-se uma breve análise da eficácia destes novos DEA para os tipos comuns de epilepsia.
A epilepsia parcial (EP) refere-se à epilepsia focal adquirida, incluindo as convulsões parciais, complexas e parciais simples, secundárias às convulsões tónico-clónicas generalizadas (GTCC), e pode ter início na infância ou na vida adulta.
Em estudos sobre a eficácia da EP refractária em adultos, a maioria dos ensaios avaliou o novo DEA como terapia adicional, na sua maioria com uma redução de 50% nas convulsões como critério de eficácia. Estudos anteriores descobriram que a eficácia de GBP com 600 mg-1800 mg/d era de 8,4-26,4%, com doses mais elevadas (1800 mg) aumentando a eficácia mas também aumentando os efeitos secundários.Matsuo F et al. comparando 300 mg/d e 500 mg/d LTG com controlo, a eficácia foi de 20% e 34%, respectivamente, comparada com 18% no grupo de controlo, uma diferença significativa devido a Faught E et al. constataram que a eficiência do TPM a 400 mg/d foi de cerca de 49%, o que foi significativamente superior à do grupo de 200 mg/d, enquanto a eficiência não aumentou significativamente quando a dose foi aumentada, mas a incidência de efeitos secundários foi significativamente maior. Barcs G et al. compararam doses de OXC de 600 mg/d, 1.200 mg/d, e 2.400 mg/d, e encontraram taxas de eficiência de 26,8%, 41,2%, e 50%, respectivamente, que eram significativamente diferentes dos controlos, e as taxas de interrupção do tratamento devido a efeitos secundários foram de 12%, 36%, e 67%, respectivamente. E et al. compararam os efeitos terapêuticos de 100 mg/d, 200 mg/d e 400 mg/d ZNS e constataram que as taxas efectivas foram de 25% nos grupos de 100 mg/d e 200 mg/d e 43% no grupo de 400 mg/d, todos eles significativamente diferentes do grupo de controlo. /d de LEV foram 22-33%, 31-34%, e 39,8%, respectivamente, e a incidência de efeitos secundários foi de 7-13%. Estes estudos sugerem que em adultos com PE refractário, a adição de GBP (600-1800 mg), LTG (300-500 mg, 150 mg em combinação com VPA), OXC (600-2400 mg), TGB (16-56 mg), TPM (300-1000 mg), ZNS (100-400 mg), e LEV (1000 -3000 mg) foram eficazes. À medida que a dose de tratamento aumenta, a eficiência aumenta, mas a hipótese de efeitos secundários também aumenta.
No caso de estudos de monoterapia em adultos com PE refractário, o grupo de controlo de muitas experiências foi de doses muito baixas do mesmo fármaco ou do mesmo tipo de fármaco, a fim de evitar questões éticas, uma vez que as experiências exigiam que os pacientes tomassem apenas um fármaco. A fim de obter melhores resultados experimentais, a dose do fármaco no grupo experimental é frequentemente maior do que a dose clínica, e o tempo de observação clínica é na sua maioria limitado. Por conseguinte, a concepção experimental de tais experiências é na sua maioria defeituosa, e os resultados não indicam se a monoterapia é eficaz, mas sim se há menos agravamento dos sintomas em comparação com o controlo. O indicador de eficácia é principalmente a proporção de pacientes que completam o período de observação clínica ou uma redução das convulsões em mais de 50%. sachdeo et al. compararam 100mg e 1000mg TPM com uma taxa de eficácia de 13% e 46%, respectivamente. 13% dos pacientes do grupo de 1000mg tiveram um desaparecimento completo das convulsões em comparação com nenhum no grupo de 100mg. as probabilidades de completar o tratamento com 1000mg também aumentaram significativamente. Beydoun et al. compararam a eficácia de 300 mg e 2400 mg/d OXC. 93,3% dos doentes do grupo das doses baixas abandonaram o tratamento durante o período de 126 dias de tratamento, enquanto apenas 41,2% dos doentes do grupo das doses altas abandonaram o tratamento. Cinquenta e seis por cento dos pacientes do grupo de LTG completaram o tratamento em comparação com 20% dos pacientes do grupo de VPA. Do estudo actual, OXC 2400mg/d foi mais eficaz do que 300mg/d, TPM 1000mg/d foi mais eficaz do que 100mg/d, e LTG 500mg/d foi mais eficaz do que 1000mg/d VPA.
A epilepsia generalizada (GE) está dividida em idiopática e sintomática. A epilepsia idiopática é considerada como tendo uma base genética, com estrutura cerebral normal, e os tipos de epilepsia incluem a epilepsia mioclónica, convulsões tónico-clónicas generalizadas, e acatisia. A epilepsia idiopática é facilmente tratada, mas apresenta-se com especificidade de drogas. Em contraste, a GE sintomática é uma epilepsia destrutiva, muitas vezes com atrasos de desenvolvimento e estruturas de desenvolvimento anormais, e a eficácia da droga é na sua maioria pobre.
Biton et al. estudaram o efeito de 6 mg/kg/d TPM no tratamento da tónico-clónica generalizada (que pode ser combinada com outros tipos de epilepsia), e 56% dos pacientes do grupo TPM tiveram mais de 50% de redução das convulsões, em comparação com apenas 20% no grupo de controlo. Chadwick et al. trataram epilepsia tónico-clónica generalizada refractária com 1200 mg GBP, e não houve diferença significativa entre os dois grupos em comparação com o grupo de controlo. Revendo estudos anteriores, pode estar relacionado com a dose baixa. Frank et al. trataram 45 doentes pediátricos com ataques de acatisia com 2-15 mg/kg/d de LTG, 29 ataques pararam, e a diferença na taxa de remissão foi significativa após 4 semanas em comparação com o controlo. Dos estudos acima referidos, TPM 6 mg/kg/d foi eficaz no tratamento de pacientes com clónico tónico generalizado com outros tipos de epilepsia, GBP 1200 mg não foi eficaz na epilepsia tónica clónica generalizada refratária, e LTG 2-15 mg/kg/d foi eficaz em crianças com convulsões acinéticas. Outros fármacos continuam por investigar.
Em crianças com epilepsia refractária, acredita-se agora que partilha a mesma base fisiopatológica que a epilepsia parcial de adultos, pelo que os DEA que são eficazes em adultos também podem ser eficazes em crianças. O estudo descobriu que a adição de 23-35 mg/kg/dia a 247 crianças (3-12 anos de idade) com epilepsia parcial resultou numa redução de 35% em convulsões parciais complexas e uma redução de 28% em convulsões tónico-clónicas secundárias generalizadas no grupo de tratamento, significativamente mais elevadas do que no grupo de controlo. 199 crianças (2-16 anos de idade) foram tratadas com LTG a 1-3 mg/kg (combinado com VPA), 1-5 mg/kg (VPA combinado com DEA induzidos por enzimas tais como PHT, CBZ, PB), e 5-15 mg/kg (DEA induzidos apenas por enzimas) foram eficazes em 45% do grupo tratado, com uma redução de 44% na frequência das convulsões. A adição de 30-46 mg/kg/d OXC em 267 crianças (3-17 anos) resultou em 41% de eficácia e 35% de redução na frequência das convulsões. Em resumo, os DEA que são eficazes em adultos com epilepsia parcial refractária devem ser igualmente eficazes em crianças com mais de dois anos de idade. Isto sugere que a adição de GBP 23-35 mg/kg/d, OXC 30-46 mg/kg/d, TPM 125-400 mg/d, LTG 1-5 mg/kg/d (combinado com DEA induzível por enzimas) ou 1-3 mg/kg/d (combinado com VPA) é eficaz para o tratamento da epilepsia parcial refratária em crianças.
Nas síndromes de epilepsia, verificou-se que a monoterapia OXC para epilepsia infantil benigna com picos centrotemporais (BECT) parou as crises em 53% das 70 crianças (5,2-11,6 anos), com 21% a terem crises ocasionais, 21% a terem significativamente Entre as 70 crianças (5,2-11,6 anos), 53% tinham parado as crises, 21% tinham crises ocasionais, 21% tinham significativamente menos crises (50%), 5% não tinham efeito, e 35% tinham melhorado significativamente o ECG. Isto sugere que o OXC tem um papel no controlo das apreensões e na normalização do EEG em crianças com BECT típico. Em contraste, para o síndrome de Lennox-Gastaut (LGS), Motte et al. trataram o LGS com 50-400 mg de adição de LTG, e 33% dos 79 pacientes do grupo LTG (3-25 anos de idade) mostraram uma redução de 50% nas convulsões, uma diferença significativa em relação ao controlo. A adição de 6 mg/kg/d TPM para LGS resultou numa redução de 14,8% nas crises de colapso súbito e grandes convulsões ( O estudo de McDonald et al. sugere que a GBP pode exacerbar as convulsões mioclónicas em doentes com LGS.
Os efeitos dos novos medicamentos DEA na função cognitiva e qualidade de vida em doentes com epilepsia, e em populações de doentes especiais, tais como crianças, idosos e mulheres grávidas, especialmente crianças com menos de dois anos de idade, ainda precisam de ser mais investigados. Para a epilepsia primária generalizada, tais como convulsões atónicas e ataques mioclónicos infantis, quase todos os estudos actuais são estudos de casos não controlados, e são urgentemente necessários ensaios controlados. Além disso, muitos estudos experimentais têm períodos de observação curtos, e são necessárias observações clínicas a longo prazo para clarificar a segurança, estabilidade e indicadores farmacocinéticos, tais como concentrações sanguíneas eficazes destes medicamentos.