Os tumores neuroendócrinos são um tipo de tumor raro e facilmente mal diagnosticado que pode ocorrer em múltiplos órgãos em todo o corpo, mais comumente no tracto gastrointestinal e no pâncreas, e o tumor que tirou a vida a Steve Jobs, o fundador da famosa Apple Inc. (Apple Inc.). Os tumores neuroendócrinos diferem dos outros tumores por serem capazes de secretar diferentes hormonas endócrinas ou péptidos na corrente sanguínea, tais como insulina, gastrina, glucagon, etc., resultando numa série de manifestações clínicas. Os doentes podem sofrer de rubor, dor abdominal inexplicável, diarreia intratável, hipocalemia e úlceras pépticas recorrentes, hipoglicémia, etc. Quando o tamanho do tumor aumenta até certo ponto, podem também aparecer sintomas relacionados com a compressão tumoral. Durante muito tempo, devido à falta de experiência dos clínicos no tratamento de tumores neuroendócrinos e a métodos de exame insuficientes, esta doença torna-se frequentemente uma “doença difícil e complicada”. Muitos pacientes têm de passar por 5-7 anos e múltiplos departamentos clínicos antes de poderem ser finalmente diagnosticados, o que muito provavelmente atrasa o diagnóstico e o tratamento. Como resultado, a maioria dos pacientes com tumores neuroendócrinos são diagnosticados numa fase tardia e já desenvolveram uma propagação local ou mesmo metástases distantes, perdendo assim a oportunidade de tratamento cirúrgico radical, e o local mais comum de metástases é o fígado. Como devem ser tratadas as metástases hepáticas dos tumores neuroendócrinos? Em primeiro lugar, antes de qualquer tratamento anti-tumor, é necessário determinar o diagnóstico patológico e a fase do tumor do paciente. O diagnóstico patológico do tumor neuroendócrino é muito importante. a patologia classifica os tumores em estágios G1,G2,G3 de acordo com o índice Ki67 e a imagem de divisão nuclear das células tumorais dos pacientes, com aumento da malignidade. os pacientes com estágio G1-G2 costumamos chamar tumor neuroendócrino, enquanto que o estágio G3 é chamado carcinoma neuroendócrino. O tratamento clínico das três fases patológicas também difere. Os pacientes com estágio G1/G2 de tumores neuroendócrinos ainda são tumores malignos de baixo grau, mesmo que ocorram metástases tumorais, e o prognóstico destes pacientes é melhor. Em contraste, os pacientes com carcinoma neuroendócrino em fase G3 que desenvolvem metástases hepáticas têm um prognóstico mais fraco. Para pacientes com estágio G1 ou G2, mesmo que ocorra metástase hepática, pode ser considerada a ressecção cirúrgica ou tratamento local, e o resultado é mais ideal. Para uma única metástase hepática, a ressecção cirúrgica é viável, enquanto a terapia de ablação é viável para lesões inferiores a 3 cm. Para pacientes jovens (idade <45 anos) com tumor primário ressecado e sem metástases extra-hepáticas, o transplante hepático pode ser uma opção de tratamento com uma taxa de sobrevivência de 5 anos de 48%-60%. Como os tumores neuroendócrinos são tumores sólidos com rico fornecimento de sangue, a quimioembolização da artéria hepática (terapia intervencionista) pode alcançar melhores resultados para metástases hepáticas com múltiplas ou altas cargas tumorais, com taxas de eficiência de 73%-100%, 57%-91% e 33%-50% para alívio dos sintomas, redução dos marcadores tumorais e retracção por imagem, respectivamente, com tempo de controlo dos sintomas até 14-22 meses. Para pacientes com metástases hepáticas de tumores neuroendócrinos na fase G3 ou com metástases de outras partes do corpo que não o fígado, é necessária uma terapia sistémica, para além do tratamento local do fígado. O tratamento difere em termos de local de desenvolvimento porque os tumores neuroendócrinos pancreáticos são mais malignos do que os tumores neuroendócrinos não pancreáticos. O tratamento sistémico dos tumores neuroendócrinos inclui terapia biológica, quimioterapia sistémica e terapia orientada. Terapia biológica: SomatostatinAnalogs (SSA), incluindo octreotídeo, microesferas de octreotídeo, e lanreotídeo, etc. SSA é geralmente utilizada para tumores neuroendócrinos G1/G2, mas também pode ser considerada para pacientes G3 com receptores inibidores de crescimento positivos, mas não é preferível. Quimioterapia sistémica: A estreptozotocina combinada com 5-FU e/ou epi-amicina é utilizada para tumores neuroendócrinos G1/G2 com uma taxa de remissão tumoral de 35%-40%. Só a temozolomida, em combinação com quimioterapia, ou agentes alvo (temozolomida ± capecitabina ± bevacizumab) são indicados para tumores neuroendócrinos G1/G2. Contudo, a platina em combinação com etoposida (EP/EC) é o regime preferido para pacientes com carcinoma neuroendócrino G3, especialmente para pacientes com Ki-67 >55% patológicos. Enquanto os regimes baseados em temozolomida podem ser considerados na primeira linha para os cancros neuroendócrinos com Ki-67 <55%, não existe um regime de quimioterapia de segunda linha aceite. Um estudo clínico fase III comparou a eficácia do sunitinibe e placebo no tratamento de tumores neuroendócrinos pancreáticos avançados, e o tempo médio sem progressão foi de 11,4 meses nos grupos sunitinibe e placebo, respectivamente. O tempo médio sem progressão foi de 11,4 meses e 5,5 meses nos grupos sunitinibe e placebo, respectivamente (p<0,001). Infelizmente, não foram realizados mais ensaios clínicos fase III de sunitinibe em tumores neuroendócrinos que não o pâncreas, e por conseguinte, actualmente é indicado apenas para pacientes com tumores neuroendócrinos pancreáticos. Em 2011, a everolimus completou um ensaio clínico aleatório controlado de fase III em tumores neuroendócrinos pancreáticos bem diferenciados (G1/G2), que foi publicado no New England Journal of Medicine ao mesmo tempo que o sunitinib. em 2015, um ensaio clínico de fase III da everolimus em tumores neuroendócrinos não pancreáticos bem diferenciados foi também bem sucedido. Em Fevereiro de 2016, a FDA aprovou a everolimus para tumores neuroendócrinos progressivos, bem diferenciados e não funcionais de origem gastrointestinal ou pulmonar, não previsíveis, localmente avançados ou metastáticos. Portanto, para tumores neuroendócrinos pancreáticos bem diferenciados (G1/G2), o sunitinib e o everolimus são actualmente os agentes-alvo de primeira linha recomendados nas directrizes, independentemente da ordem de utilização. O Soventinib é um medicamento inovador anti-câncer desenvolvido independentemente pela Hutchison Whampoa Medicine, um novo inibidor oral anti-angiogénese de fuga imunitária com duplo anti-angiogénese e actividades imunomoduladoras. em Junho de 2019, SANET-ep, um ensaio clínico fase III de soventinib para tumores neuroendócrinos não pancreáticos como indicação, atingiu o ponto final do estudo primário na análise intercalar, e o estudo foi bem sucedido antes do prazo previsto O estudo foi bem sucedido antes do prazo previsto, preenchendo uma lacuna no tratamento específico de tumores neuroendócrinos não pancreáticos na China. O estudo SANET-p Fase III para as redes pancreáticas também alcançou resultados satisfatórios e espera-se que os dados dos ensaios sejam formalmente apresentados durante a reunião anual da Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO) em Setembro de 2020. A Hutchison Pharmaceuticals apresentou um Novo Pedido de Medicamentos (NDA) para o soventinib para tumores neuroendócrinos não pancreáticos à National Medicines and Drug Administration (NMPA) em Novembro de 2019 e recebeu o estatuto de revisão prioritária em Dezembro, com aprovação para a indicação esperada no segundo semestre deste ano. Imunoterapia: A imunoterapia para tumores neuroendócrinos está ainda em ensaios clínicos, concentrando-se principalmente nos inibidores do ponto de controlo imunitário como PD-1, PD-L1, e CTLA-4. Contudo, os dados disponíveis sugerem uma eficácia relativamente limitada da monoterapia imunológica. o estudo KEYNOTE-028 utilizou pabumab para tratar tumores neuroendócrinos ou carcinoides PD-L1 positivos com um PFS de 6 meses de cerca de 40% e um PFS de 12 meses de 27%. A eficácia da imunoterapia por si só não é óptima para tumores de evolução lenta. A terapia de combinação imunitária dupla melhora a eficácia dos medicamentos, e a terapia de combinação imunitária (combinada com quimioterapia, terapia orientada, e PRRT) é a direcção da investigação futura. Terapia de radioisótopos: A radioterapia de receptores de peptídeos (PRRT) é uma terapia de radioisótopos que é utilizada para tratar tumores neuroendócrinos do estômago, intestinos e pâncreas e cancros raros da tiróide que não respondem à radioterapia, mas raramente é executada na China. Um estudo do mundo real apresentado na reunião anual da Sociedade Europeia de Tumores Neuroendócrinos (ENETS) este ano mostrou que a PRRT é eficaz no tratamento de tumores neuroendócrinos positivos receptores de inibidores de crescimento (SSTR). Outro estudo CONTROLNET apresentado na reunião anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) sugeriu que a PRRT, combinada com a quimioterapia, alcançou taxas mais elevadas de remissão tumoral na população pancreática/midgut NET, mas teve uma maior incidência de efeitos adversos graves (toxicidade hematológica) toxicidade em tumores neuroendócrinos de intestino médio. Conclusão: Com o desenvolvimento contínuo da tecnologia de imagem, há cada vez mais ferramentas de diagnóstico de tumores neuroendócrinos, e mais opções de tratamento disponíveis para tumores neuroendócrinos de diferentes fases ou locais de classificação, impulsionando o desenvolvimento de tratamento individualizado para tumores neuroendócrinos. Após a ocorrência de metástase do tumor neuroendócrino, a combinação de tratamento sistémico multidisciplinar e tratamento local abrangente pode melhorar significativamente a sobrevivência global dos pacientes, e a qualidade de sobrevivência será certamente melhorada ainda mais.