Os pacientes com fenilcetonúria têm cabelos castanhos e pálidos devido a uma diminuição na síntese de melanina como resultado da inibição da tirosinase. A fenilcetonúria é uma doença hereditária em que o metabolismo da fenilalanina é prejudicado devido a uma deficiência ou redução da actividade da enzima hepática fenilalanina hidroxilase. É relativamente comum nas perturbações do metabolismo de aminoácidos genéticos com deficiência. A fenilalanina (PA) é um aminoácido essencial que está envolvido na composição de vários componentes proteicos, mas que não pode ser sintetizado no organismo. Em circunstâncias normais, cerca de 50% da PA consumida é utilizada para sintetizar vários componentes da proteína, sendo o restante convertido em tirosina pela fenilalanina hidroxilase e depois em dopa, dopamina, epinefrina, norepinefrina e melanina pela acção de outras enzimas. A fenilalanina hidroxilase é um sistema enzimático complexo que inclui, além da própria hidroxilase, a dihidropteroid redutase e a tetrahidrobiopterina coenzimática, qualquer uma das quais pode causar um aumento da fenilalanina no sangue. Quando a PA hidroxilase é deficiente, a fenilalanina, que não está envolvida na primeira etapa da síntese proteica, acumula-se no plasma e é depositada nos tecidos por todo o corpo, incluindo o cérebro. A fenilalanina no sangue é excretada acima do limiar renal, produzindo fenilalaninúria. Quando a via primária de PA (hidroxilação) é bloqueada, a via metabólica secundária de PA é compensadoramente hiperactiva, resultando num aumento progressivo da proporção de PA convertida em fenilpiruvato, lactato de fenilo, ácido n-hidroxifenilacético e ácido fenilacético. Normalmente este bypass metabólico procede muito pouco, pelo que os níveis destes metabolitos são mínimos; é quando a PA hidroxilase é deficiente que estes metabolitos atingem níveis anormalmente elevados, acumulam-se nos tecidos, plasma e líquido cefalorraquidiano, e são excretados em grandes quantidades na urina, produzindo fenilcetonúria.