A PKU é uma doença genética, pelo que os recém-nascidos nascem com hiperfenilalaninemia e não têm sinais clínicos porque não foram alimentados e a fenilalanina no sangue e os seus metabolitos nocivos não estão em níveis elevados. Se um recém-nascido não for rastreado para a fenilcetonúria, os sintomas clínicos manifestar-se-ão gradualmente à medida que a fenilalanina no sangue e os seus metabolitos aumentam com a alimentação. As principais manifestações clínicas são: 1. Atraso de crescimento: Para além do atraso de crescimento físico, a principal manifestação é o atraso mental. O QI é inferior ao dos bebés normais da mesma idade e pode surgir 4 a 9 meses após o nascimento. Nos casos graves, o QI é inferior a 50, e mais de 14% das crianças atingem o nível de idiotas, especialmente no desenvolvimento da linguagem. Estes sinais são indicativos de perturbações do desenvolvimento cerebral. A restrição da ingestão de fenilalanina nos recém-nascidos pode prevenir o atraso mental, e as crianças com PKU grave têm níveis sanguíneos de fenilalanina mais elevados do que as crianças com formas mais ligeiras. 2. manifestações neuropsiquiátricas: malformações cerebelares devido a atrofia cerebral, convulsões recorrentes, mas que diminuem com a idade. Verifica-se um aumento do tónus muscular e hiperreflexia. É frequente a excitação e a inquietação, a hiperatividade e o comportamento anormal. 3) Manifestações cutâneas e capilares: A pele é muitas vezes seca e propensa a eczema e a coceira cutânea. Devido à inibição da tirosinase, a síntese de melanina é reduzida, pelo que o cabelo da criança é claro e castanho. 4. Outros: Devido à falta de fenilalanina hidroxilase, a fenilalanina produz fenil lactato e ácido fenilacético a partir de outra via, que é excretada pelo suor e pela urina e tem um odor a mofo (ou odor a rato). Em geral, a apresentação clínica está correlacionada com o tipo de mutação do gene da HAP e com a gravidade do fenótipo clínico, tendo a deficiência de cofactores um fenótipo clínico mais ligeiro do que as anomalias das proteínas da HAP. O diagnóstico da doença deve privilegiar o diagnóstico precoce, de modo a obter um tratamento precoce para evitar o atraso mental. O rastreio da fenilcetonúria deve ser efectuado em recém-nascidos para obter um diagnóstico precoce. 1. métodos de rastreio: O método de rastreio de rotina internacionalmente aceite é o método de inibição bacteriana descoberto por Guthrie. Estão disponíveis na China kits de rastreio da PKU. Este método consiste em estimar o nível de fenilalanina no sangue com base no tamanho da banda de crescimento do Bacillus subtilis na cultura de pares de sangue da criança. Se o nível estimado de fenilalanina no sangue for de 0,24 mmol/L, o teste é positivo. Este método pode ser utilizado em bebés 3 a 5 dias após o nascimento. O rastreio neonatal é mais adequado para recém-nascidos com antecedentes familiares de fenilalanina. 2) Teste de carga de fenilalanina: Este teste permite uma visão direta da atividade da HAP. A dose de carga é de 0,1 g/kg de fenilalanina administrada por via oral durante 3 dias. Os níveis de fenilalanina no sangue são superiores a 1,22 mmol/L em crianças com PKU clássica e frequentemente inferiores a 1,22 mmol/L em casos ligeiros, sugerindo este último resultado que estas crianças podem ser hiperfenilalaninémicas sem PKU. Diagnóstico etiológico: O gene responsável pela fenilcetonúria é o gene da HAP, e o diagnóstico etiológico consiste na deteção de mutações no gene da HAP, que pode ser utilizado não só para o diagnóstico etiológico do doente, mas também para o diagnóstico pré-natal do feto. Existe uma correlação entre o genótipo e o fenótipo na maioria dos doentes. A medida em que os diferentes tipos de mutações afectam a atividade da HAP varia, pelo que a pesquisa de mutações no gene da HAP também pode ser útil para determinar o prognóstico e orientar o tratamento. Existem muitos métodos para detetar mutações no gene da HAP, mas a reação enzimática em cadeia multiplexada (PCR) é utilizada em combinação com um ou dois dos últimos testes, incluindo o polimorfismo de conformação de cadeia simples (SSCP), o polimorfismo de comprimento de fragmentos de restrição (RFLP), a eletroforese em gel com gradiente desnaturante (DGGE), a sequenciação direta do ADN, as sondas de oligonucleótidos específicas do local de mutação (ASO), a PCR-polipropileno amina eletroforese em gel – coloração com prata, impressão digital de didesoxi, sistema de amplificação-refractariedade-mutação (ARMS), métodos de lise enzimática não coincidente, etc. O ADN amplificado pode ser analisado e o ARN também pode ser analisado por SSCP. Os linfócitos do sangue periférico são utilizados para analisar espécimes e os corpos polares (produtos gaméticos) podem ser analisados para o diagnóstico pré-natal. A análise dos corpos polares e do ASO pode ser utilizada para o diagnóstico pré-natal, e o método ASO também pode ser utilizado para genes da HAP com loci de mutação conhecidos. Existem cinco mutações de HAP mais comuns na China: R243Q, Y204C, V399V, Y356X e R413P. Estas cinco mutações de HAP representam 56,7% de todas as mutações. Entre as mutações, as mutações pontuais foram as mais comuns, representando 77,4% dos tipos de mutação. Huang Shangzhi propôs um procedimento de diagnóstico rápido para as mutações da HAP: passo 1 para a análise da sonda de oligonucleótidos específica do local da mutação, a taxa de diagnóstico podia atingir 66%; passo 2 para a análise SSCP do exão 4, a taxa de diagnóstico aumentava para 80%; passo 3 para a análise SSCP de vários locais de mutação comuns, nomeadamente R243Q (exão 7), V339V e Y356X (exão 11), podia fazer uma taxa de diagnóstico de 87%. A deteção do gene PTPS também se baseia na PCR combinada com o método DGGE, que permite o rastreio das seis sequências codificantes deste gene e de todos os locais de splice do gene PTPS. Tanto os doentes com PKU clássica como os doentes com deficiência de cofactores têm hiperfenilalaninemia, mas os doentes com hiperfenilalaninemia não causam necessariamente PKU, pelo que a PKU deve ser diferenciada de outros doentes hiperfenilalaninémicos. Embora a causa da hiperfenilalaninemia transitória também se deva a uma HAP defeituosa, não se deve a uma mutação no gene da HAP, mas sim a uma HAP imatura, resultando numa concentração elevada de fenilalanina no sangue de 1,22 mmol/L. No entanto, com o tempo, a concentração de fenilalanina no sangue pode diminuir para valores normais e pode ser diferenciada através do acompanhamento dos níveis de fenilalanina no sangue. A hiperfenilalaninemia aminotransferase é causada por uma deficiência da fenilalanina aminotransferase. Esta doença não causa fenilcetonúria e os níveis de fenilalanina no sangue são normalmente normais. Não é difícil distingui-la da PKU porque os níveis de fenilalanina no sangue aumentam quando se ingere uma dieta rica em proteínas e os níveis dos metabolitos da fenilalanina são normais. A PKU ligeira também só pode ser diferenciada da PKU induzida por cofactores através de um diagnóstico genético e da medição dos níveis de tirosina no sangue ou do rácio entre a fenilalanina e a tirosina numa prova de carga de fenilalanina. As doenças genéticas são difíceis de tratar e têm resultados insatisfatórios, o que torna a prevenção ainda mais importante. As medidas preventivas incluem evitar casamentos consanguíneos, introduzir aconselhamento genético, testes genéticos aos portadores e diagnóstico pré-natal e aborto seletivo para evitar o nascimento de crianças afectadas. Promover o aleitamento materno. A deteção precoce de portadores de fenilcetonúria e o acesso universal a fraldas de tricloreto de ferro para permitir a deteção precoce e o tratamento de bebés que já desenvolveram a doença são formas importantes de prevenir a baixa inteligência.