A PKU é uma doença genética, pelo que os recém-nascidos nascem com hiperfenilalaninemia e não têm sinais clínicos porque não foram alimentados e a fenilalanina no sangue e os seus metabolitos nocivos não estão em níveis elevados. Se um recém-nascido não for rastreado para a fenilcetonúria, os sintomas clínicos manifestar-se-ão gradualmente à medida que a fenilalanina no sangue e os seus metabolitos aumentam com a alimentação. As principais manifestações clínicas são: 1. Atraso de crescimento: Para além do atraso de crescimento físico, a principal manifestação é o atraso mental. O QI é inferior ao dos bebés normais da mesma idade e pode surgir 4 a 9 meses após o nascimento. Nos casos graves, o QI é inferior a 50, e mais de 14% das crianças atingem o nível de idiotas, especialmente no desenvolvimento da linguagem. Estes sinais são indicativos de perturbações do desenvolvimento cerebral. A restrição da ingestão de fenilalanina nos recém-nascidos pode prevenir o atraso mental, e as crianças com PKU grave têm níveis sanguíneos de fenilalanina mais elevados do que as crianças com formas mais ligeiras. 2. manifestações neuropsiquiátricas: malformações cerebelares devido a atrofia cerebral, convulsões recorrentes, mas que diminuem com a idade. Verifica-se um aumento do tónus muscular e hiperreflexia. É frequente a excitação e a inquietação, a hiperatividade e o comportamento anormal. 3) Manifestações cutâneas e capilares: A pele é muitas vezes seca e propensa a eczema e a coceira cutânea. Devido à inibição da tirosinase, a síntese de melanina é reduzida, pelo que o cabelo da criança é claro e castanho. 4. Outros: Devido à falta de fenilalanina hidroxilase, a fenilalanina produz fenil lactato e ácido fenilacético a partir de outra via, que é excretada pelo suor e pela urina e tem um odor a mofo (ou odor a rato). Em geral, a apresentação clínica está correlacionada com o tipo de mutação do gene da HAP e com a gravidade do fenótipo clínico, tendo a deficiência de cofactores um fenótipo clínico mais ligeiro do que as anomalias das proteínas da HAP.