[Resumo] OBJECTIVO: Investigar as características clinicopatológicas, sobrevivência e factores prognósticos que influenciam a expressão de marcadores moleculares de NOCS no cancro do tamanho normal da síndrome do ovário (NOCS). MÉTODOS: Foi realizada uma análise retrospectiva de 55 pacientes com NOCS, e a expressão de CA125, Ber-EP4 Calretinina e CK7 no cancro dos ovários e NOCS foi detectada pelo método imuno-histoquímico SP. RESULTADOS: NOCS representaram 6,56% dos cancros dos ovários no mesmo período e tem vindo a aumentar nos últimos anos. o tempo médio desde o diagnóstico inicial até à cirurgia em doentes com NOCS foi (127,8±255,6) d, enquanto o tempo correspondente em doentes com cancro dos ovários foi (58,7±57,6) d. A diferença entre os dois foi significativa (t=2,01, p<0,05). A precisão do ultra-som vaginal para NOCS foi de 93,5%. O tempo médio de sobrevivência para quimioterapia ≥3 cursos e focos residuais <2 cm de diâmetro foi significativamente diferente da quimioterapia <3 cursos e focos residuais ≥2 cm de diâmetro (p<0, 05). O tempo médio de sobrevivência dos doentes após a cirurgia não estava relacionado com a idade, volume de água abdominal, fase clínica e grau patológico. As taxas de sobrevivência de 1 ano, 3 anos e 5 anos para NOCS foram: 67, 9%, 29, 1%, 10 e 2%, respectivamente. CA125 e Ber-EP4 foram expressas em carcinoma primário dos ovários do que em EPSPC (P<0, 01, P<0, 05), enquanto no cancro dos ovários e no carcinoma primário dos ovários Não houve diferença significativa na expressão de Conclusão: O carcinoma primário do ovário é um componente importante do NOCS. mulheres de meia idade e idosas com mais de 50 anos de idade apresentam sintomas gastrointestinais inexplicáveis, com ascite maciça, e sem massa palpável no exame ginecológico devem ser consideradas para o NOCS e submeter-se prontamente a ultra-sons de cor vaginal e outras investigações, e realizar uma cesariana.
Há poucos relatos de síndrome do carcinoma do ovário de tamanho normal (NOCS) na literatura. No nosso hospital, 55 casos de NOCS foram tratados entre 1992 e 2002. As características clinicopatológicas do NOCS são resumidas e analisadas de múltiplas perspectivas, com o objectivo de permitir aos clínicos compreender melhor a doença, melhorar o diagnóstico e o tratamento, reduzir a taxa de diagnóstico incorrecto pré-operatório e aumentar a taxa de sobrevivência.
1. materiais e métodos
Os dados clínicos de 55 casos de NOCS foram obtidos a partir dos registos médicos completos arquivados na sala de casos do Departamento de Obstetrícia e Ginecologia, Quarto Hospital da Universidade Médica de Hebei, de Janeiro de 1992 a Dezembro de 2002. 839 casos de carcinoma epitelial do ovário foram tratados cirurgicamente em 10 anos, dos quais 52 casos preenchiam os critérios diagnósticos de NOCS descritos por Hata et al [2]. 33 amostras de cera foram bem preservadas, incluindo o carcinoma epitelial primário do ovário Houve 19 casos de carcinoma epitelial primário do ovário, 18 casos de carcinoma peritoneal seroso papilar extraovariano (EPSPC), e 6 casos de cancro do ovário metastásico de órgão desconhecido. Três outros casos não preenchiam os critérios diagnósticos de Hata et al. Um caso cada de tumor no seio endodérmico, tumor de células granulosas e tumor de células granulosas da membrana folicular foram também incluídos no NOCS devido ao tamanho normal do ovário. Dos 787 (839-52) casos de carcinoma epitelial ovariano comum (doravante referido como carcinoma ovariano) durante o mesmo período, 14 casos foram seleccionados aleatoriamente como controlos.
1. 2 Métodos Os dados clinicopatológicos de 55 pacientes foram analisados retrospectivamente. 47 destes pacientes foram acompanhados durante mais de 1 ano, e 8 foram perdidos devido a morada desconhecida ou deslocalização. As secções patológicas foram revistas e duplamente cegas, e aquelas com diagnóstico inconsistente na mesma secção foram descartadas. A expressão de CA125, calretinina (calretinina), queratina CK7 (CK7) e antígeno epitelial Ber-EP4 (Ber-EP4) foram detectados em 33 casos de NOCS e 14 casos de cancro dos ovários por estreptavidina imuno-histoquímica antibiotina de ligação proteína-peroxidase (método SP). o kit do método SP e murina Anticorpos monoclonais anti-humanos CA125 e CK7 e anticorpos policlonais de coelho anti-calretinina humana foram comprados à Beijing Zhongshan Biotechnology Co Ltd, e o anticorpo Ber-EP4 foi comprado à DAKO. As instruções do kit foram rigorosamente seguidas. A coloração positiva para a proteína CA125 foi localizada na membrana celular e apareceu de cor amarelo-acastanhada; a coloração positiva para a proteína Calretinina, CK7 e Ber-EP4 foi localizada no plasma celular e apareceu de cor amarelo-acastanhada. Aqueles com menos de 5% de células positivas foram classificados como negativos, enquanto aqueles com mais ou igual a 5% de células positivas foram classificados como positivos.
1. 3 Tratamento estatístico Os factores que afectam o prognóstico do NOCS foram analisados por teste t de uma via, análise logística de regressão multi-factor e análise de regressão linear múltipla, respectivamente, utilizando o software estatístico SPSS10, 0. A taxa de sobrevivência foi calculada utilizando o método da curva de sobrevivência de Kaplan-Meier e o teste Log-rank foi utilizado para a comparação da sobrevivência entre dois grupos. As taxas de expressão positiva imunohistoquímica foram calculadas utilizando o método de probabilidade exacta com uma tabela de quatro compartimentos, bem como o teste X2. A composição percentual de doenças foi calculada de acordo com a seguinte fórmula.
Número de novos casos de uma doença no mesmo período
Composição percentual de uma doença = × 100G
Número total de todos os novos casos num determinado período
2. resultados
2.1 Características clínicas do NOCS
2.1.1 Características clínicas Idade de início 38-73 anos, idade média 56 anos, 15 casos <50 anos (27,3%), 40 casos ≥50 anos (72,7%) NOCS no cancro dos ovários era de 6,56% (55/839), e houve uma tendência crescente nos últimos anos, 2,63% em 1992-1997, 9,56% em 1998-2002. Houve 53 casos com ascite (96,4%), 200-6500mL de ascite, 22 casos com <2000mL (40,0%), 31 casos com ≥2000mL (56,4%) e 2 casos sem ascite (3,6%) (abertos por outras razões). De acordo com a encenação FIGO 1986: 7 casos nas fases I-II e 48 casos nas fases III-IV. No NOCS, a idade na menarca era (16,1±2,4) anos e (14,5±1,5) anos em doentes com carcinoma primário do ovário e EPSPC, respectivamente, e a diferença entre os dois era significativa (t=11,85,P<0,01), enquanto a diferença na incidência de ascite entre os dois não era significativa (P>005).
2,1,2 Exames adjuntos A ecografia abdominal pré-operatória foi realizada em 55 casos e encontrou pequenas anomalias papilares na superfície ovariana e massas metastáticas nas cavidades pélvica e abdominal em 23 casos, principalmente na área do omento maior, cólon, fígado e baço, com uma taxa de exactidão de 41,8%. 46 casos foram também examinados por ecografia vaginal e 43 casos foram encontrados com superfície ovariana irregular ou pequenas anomalias papilares, com uma taxa de exactidão de 93,5%. Uma combinação de ecografia abdominal e vaginal aumentou a precisão para 97,8%. foram encontradas células cancerígenas nas ascite em 47 casos (88,7%). Hemograma: as plaquetas estavam acima de 400 x 109/L em 23 casos (41,8%) e até 598 x 109/L.
2,1,3 Taxa de erro de diagnóstico 21 casos (38,2%) foram mal diagnosticados no pré-operatório, incluindo 18 casos em hospitais externos e 3 casos no nosso hospital. Foram mal diagnosticadas como: peritonite tuberculosa em 14 casos, ascite cirrótica em 6 casos e doença inflamatória pélvica em 1 caso.
2,1,4 Tempo desde o diagnóstico inicial até à cirurgia O tempo médio desde o diagnóstico inicial até à confirmação cirúrgica foi (127,8±255,6) d em 55 casos de NOCS em comparação com (58,7±57,6) d em 14 pacientes com cancro comum dos ovários, com uma diferença significativa entre os dois (t=2,01),
P<0,05).
2, 2 Características patológicas do NOCS De acordo com os registos cirúrgicos originais, o diâmetro máximo de ambos os ovários não excedeu 4 cm, com uma superfície nodular e pequenos organismos supérfluos semelhantes a papilas ou couve-flor localmente visíveis. Observação microscópica: (1) Carcinoma primário do ovário: foram observados componentes do carcinoma no peritoneu e parênquima ovarianos, em disposição glandular, papilar ou estriada, com células de tamanhos variáveis e heterogeneidade óbvia. (2) EPSPC: tumor invadiu o epitélio superficial do ovário sem infiltração mesenquimal em 5 casos; tumor invadiu o epitélio superficial do ovário e o mesênquima cortical por baixo dele, mas o tumor era menor que 5mm×5mm em 4 casos; lesões dentro do parênquima do ovário eram menores que 5mm×5mm em 6 casos.
Os 55 casos de NOCS tinham quatro tipos de origem de tecido: tumor primário do ovário, EPSPC, carcinoma metastático de órgão desconhecido e mesotelioma maligno em 32 (58,2%), 15 (27,3%), 7 (12,7%) e 1 (1,8%) casos, respectivamente. Os tumores primários do ovário foram o principal componente do NOCS, incluindo 29 casos de carcinoma primário do ovário e um caso cada um de tumor do seio endotelial, tumor de células granulosas e tumor de células granulosas da membrana folicular. Classificação: 10 casos foram classificados em G1, 34 casos foram classificados em G2 a G3 e 11 casos não foram classificados (carcinoma metastático de órgão desconhecido, mesotelioma maligno, tumor do seio endodérmico, tumor de células granulosas e tumor de células granulosas da membrana folicular).
2.3 Tratamento de NOCS Todos os 55 casos foram tratados cirurgicamente com histerectomia total + adnexa bilateral + maior omento + metástases, dos quais os focos residuais tinham <2cm de diâmetro em 40 casos e ≥2cm em 15 casos. 43 casos foram tratados com quimioterapia pós-operatória, 33 com PC, 5 com VPC, 3 com VAC e 2 com TP (P: cisplatina, C: ciclofosfamida, V: vincristina, T: Cinco dos 55 casos foram dados 1 a 3 cursos de quimioterapia antes da cirurgia.
2,4 Factores prognósticos de NOCS O tempo médio de sobrevivência após a cirurgia em relação à idade, número de sessões de quimioterapia, tamanho dos focos residuais, volume abdominal, estadiamento e classificação são mostrados no Quadro 2. (t=3, 51, P<0, 05); o tempo médio de sobrevivência após a cirurgia não estava relacionado com a idade, volume abdominal, estadiamento, ou classificação do paciente (t=1, 29, t=0, 74, t=0, 91, t=1, 81, P>0, 05).
Através da análise logística de regressão multi-factores e da análise de regressão linear múltipla, o número de cursos de quimioterapia e o diâmetro dos focos residuais foram os principais factores que afectaram o prognóstico das NOCS ( OR número de quimioterapia=0, 752, OR focos residuais=0, 781, P<0, 05, coeficiente de regressão quimioterapia=1, 6319, coeficiente de regressão focos residuais=1, 5123, P<0, 05).
2, 5 Taxas de sobrevivência para NOCS As taxas de sobrevivência global a 1, 3 e 5 anos para NOCS foram: 67, 9%, 29, 1% e 10, 2%, respectivamente. entre NOCS, as taxas de sobrevivência a 1, 3 e 5 anos para EPSPC e cancro primário dos ovários foram: 76, 9%, 20, 4%, 10, 1% e 72, 4%, 19, 9% e 13, 3%, respectivamente, sem comparação significativa da taxa de sobrevivência entre os dois grupos Não houve diferença significativa entre os dois grupos em termos de taxa de sobrevivência (P>0,05).
2,6 Análise imunohistoquímica de NOCS No NOCS, a expressão de CA125 e Ber-EP4 foi mais elevada no carcinoma primário dos ovários do que a sua expressão no EPSPC, e houve uma diferença significativa pelo método de probabilidade exacta da tabela de quatro compartimentos (P<0,01,P<0,05).CA125, CK7, Calretinina, Ber-EP4 no carcinoma ovariano versus ovariano Não houve diferença significativa na expressão de CA125, CK7, Calretinina e Ber-EP4 no carcinoma primário e cancro dos ovários (x2=1, 11, P>0, 05) ver Quadro 3.
3. discussão
3, 1 Critérios de diagnóstico e características clinicopatológicas do NOCS A definição de síndrome do cancro dos ovários de tamanho normal ( NOCS) foi inicialmente proposta por Feuer et al [3] em 1989 (o nome é agora confuso na China) e caracteriza-se pela presença de focos de cancro difusos nas cavidades pélvicas e abdominais com ovários de tamanho normal bilateralmente, e/ou pequenos grânulos na sua superfície. Existem quatro tipos de origem de tecidos, nomeadamente (1) o carcinoma primário do ovário. (2) EPSPC. (3) Carcinoma metástático de um órgão desconhecido. (4) Mesotelioma maligno do peritoneu. A maioria dos estudiosos utiliza actualmente os critérios de diagnóstico de Hata et al. para NOCS: (1) Focos cancerosos extensos na cavidade abdominal com ovários bilaterais de tamanho normal com ou sem crescimento supérfluo nas suas superfícies são encontrados por exploração aberta. (2) Exame anatomopatológico pós-operatório dos ovários para carcinoma primário ou carcinoma metastático de um órgão desconhecido. (3) Não são encontrados outros focos primários em imagens pré-operatórias e exploração cirúrgica. (4) Os pacientes não tinham recebido quimioterapia ou tratamento por radiação para doenças dos ovários antes da cirurgia, nem se tinham submetido a qualquer cirurgia recente envolvendo os ovários.
Neste grupo, 29 casos de carcinoma primário do ovário, 15 casos de EPSPC, 7 casos de carcinoma metastático de órgão desconhecido e 1 caso de mesotelioma peritoneal maligno preenchiam os critérios de diagnóstico Hata. Além disso, houve três casos que não preenchiam os critérios de diagnóstico acima referidos: um caso de 46 anos com tumor no seio endodérmico, apresentando distensão abdominal, rápido aumento da circunferência abdominal, acentuado desperdício com diminuição do débito urinário, considerado NOCS. Um caso de tumor de células de granulosa da membrana folicular. Nestes três casos, houve duas discrepâncias com a definição e critérios diagnósticos: primeiro, o cancro dos ovários não era de origem epitelial, mas era um tumor de células germinativas e um tumor de células mesenquimais gónadas. Em segundo lugar, não houve metástases pélvicas ou abdominais extensas, mas ambos os ovários eram de tamanho normal e não foram encontrados focos primários em imagens pré-operatórias ou exploração cirúrgica. Acreditamos que tais casos de malignidade ovariana sem metástases pélvico-abdominais e com ovários bilaterais de tamanho normal devem também ser classificados como NOCS, ou seja, pode ser melhor alterar a definição de carcinoma primário do ovário para tumor primário do ovário. Assim, o NOCS não é uma doença pura mas uma combinação de múltiplas doenças.
A percentagem da composição da doença NOCS no cancro dos ovários varia entre os relatórios, variando entre 1,92% e 15%, e 6,56% nos nossos dados, com uma tendência crescente nos últimos anos. A taxa de erro de diagnóstico do NOCS nos nossos dados foi de 38,2%, o que é muito inferior aos 50%~100% relatados na literatura [4]. A razão para tal pode ser: a maior sensibilização para esta doença no nosso hospital nos últimos anos, quando pacientes, especialmente mulheres de meia-idade e idosas com mais de 50 anos de idade, apresentam distensão abdominal inexplicável, dor abdominal, ascite e desperdício, investigações oportunas relacionadas com o cancro dos ovários, tais como a descoberta de células cancerígenas na ascite, determinação do CA125 sanguíneo, ultra-som, especialmente ultra-som de cor vaginal, e quando a possibilidade de NOCS é considerada alta, é realizada uma cesariana oportuna, portanto A taxa de diagnósticos errados foi grandemente reduzida.
A ecografia de cor vaginal tem uma alta resolução e não é perturbada pela obesidade, bexiga velha, útero posterior ou reflexos de ar repetitivo na cavidade intestinal, A combinação da imagiologia por angio-potência a cores (CPA) com as características hematológicas dos tumores ovarianos melhorou ainda mais a fiabilidade da ecografia vaginal a cores no diagnóstico de NOCS. Nos nossos dados, a taxa de exactidão da ecografia vaginal a cores para NOCS foi de 93,5%. A combinação da ecografia abdominal com a ecografia vaginal a cores aumentou a taxa de exactidão para 97,8%, o que é semelhante ao relatado na literatura [5]. Por conseguinte, a ecografia vaginal a cores é um importante instrumento de rastreio para pacientes com suspeita de NOCS.
Os critérios diagnósticos do Grupo Americano de Oncologia Ginecológica (GOG) para EPSPC são: 1) tamanho normal de ambos os ovários; 2) lesões extra-ovarianas maiores do que as invadidas na superfície ovariana; 3) exame microscópico com um dos seguintes: 1) nenhuma lesão presente no ovário; 2) tumor que invade o epitélio da superfície ovariana sem infiltração intersticial; 3) tumor que invade o epitélio da superfície ovariana e o interstício cortical subjacente, mas o tumor (4) O tipo patológico e as características citológicas do tumor devem ser semelhantes ou consistentes com as do adenocarcinoma cístico plasmocitóide ovariano, independentemente do grau de diferenciação patológica. No nosso grupo, houve 15 casos de EPSPC que preencheram os critérios diagnósticos acima referidos. A idade na menarca era mais precoce que a do carcinoma primário do ovário, e a taxa de sobrevivência e incidência de ascite durante três anos foi basicamente a mesma que a do carcinoma primário do ovário, e os dois não eram facilmente distinguíveis um do outro em termos de sintomas e manifestações clínicas, e a eficácia da quimioterapia era semelhante à do carcinoma primário do ovário.
Nos nossos dados, o NOCS foi tratado da mesma forma que o cancro dos ovários, ou seja, cirurgia combinada com quimioterapia, com um mau prognóstico apenas para cirurgia. A eficácia da quimioterapia por si só não foi demonstrada nos nossos dados. Portanto, a melhor escolha de tratamento para NOCS, se a quimioterapia por si só é superior à cirurgia-quimioterapia, e se a quimioterapia-cirurgia-quimioterapia é o melhor tratamento, continua por estudar em maior profundidade com uma amostra de tamanho alargado.
O tratamento do cancro metastásico dos ovários com ressecção apenas do útero inteiro + adnexa bilateral sem ressecção da lesão primária é ineficaz e tem um prognóstico extremamente pobre, com um tempo médio de sobrevivência de apenas 3 meses após a cirurgia. Portanto, para um cancro metastásico patologicamente confirmado para um órgão desconhecido, o local primário deve ser identificado e, sempre que possível, receber tratamento específico. As metástases ovarianas de tumores do sistema digestivo são na sua maioria tratadas com quimioterapia combinada à base de 5-fluorouracil [1].
As taxas de sobrevivência para o NOCS são mal informadas. Os dados actuais mostram que a taxa de sobrevivência de 5 anos para o NOCS é de 10,2%, o que é inferior aos 20% relatados na literatura [6] e inferior aos 37% para o cancro ovariano comum. As razões para isto podem ser: idade mais avançada na apresentação, casos mais avançados, fraca sensibilidade à quimioterapia, elevada taxa de diagnósticos incorrectos pré-operatórios e tempo mais longo entre o diagnóstico inicial e a cirurgia.
3.2 Os marcadores moleculares de NOCS Ber-EP4 foram relatados[7] como apresentando 95% de sensibilidade e 91% de especificidade no carcinoma papilífero plasmático ovariano. No presente estudo, o CA125 foi igualmente expresso em NOCS e cancro dos ovários.Ber-EP4 mostrou uma sensibilidade de 89,5% no cancro primário dos ovários e 92,9% no cancro dos ovários, e uma especificidade de 83,3% tanto no cancro primário como nos ovários.Takekawa et al[8] mostraram que a queratina, EMA, Vimentin e Os PCNA não foram expressos de forma diferente em NOCS e cancro dos ovários. Tanto o carcinoma primário do ovário como o cancro dos ovários mostraram ascite, metástases de implantação extensiva nas cavidades pélvica e abdominal e essencialmente a mesma expressão de marcadores moleculares, mas a diferença no volume do tumor entre os dois pode ser devida a alterações genéticas intrínsecas [8]. Os resultados do estudo mostraram que a expressão de CA125 e Ber-EP4 no EPSPC era significativamente inferior à do cancro primário dos ovários, ou seja, ambos CA125 e Ber-EP4 positivos eram mais susceptíveis de ser cancro primário dos ovários. O carcinoma primário do ovário e o EPSPC são dois tipos diferentes de tumores, mas os seus tipos histológicos, características citológicas e comportamento tumoral são semelhantes, e a sua apresentação clínica não é facilmente distinguível.
O CK7 tem uma grande afinidade pelo carcinoma primário do ovário, sendo positivo em 100% dos casos, enquanto todos os carcinomas ovarianos metástaseados a partir do intestino eram negativos[9] . Os resultados do estudo: 19 casos de cancro primário dos ovários foram positivos para CK7, 2 casos de metástases ovarianas de órgãos desconhecidos foram positivos para CK7, enquanto os resultados do seguimento destes 2 pacientes que acabaram por morrer de cancro gástrico foram negativos para CA125, portanto, há duas possibilidades de resultados positivos para CK7: (1) cancro primário dos ovários. (2) Carcinoma metástático do ovário de origem gástrica. Neste ponto, um CA125 positivo apoiaria o cancro primário dos ovários e um CA125 negativo apoiaria o cancro metastático dos ovários de origem gástrica, fornecendo assim informação valiosa para a selecção de agentes quimioterápicos específicos após a cirurgia.
Attanoos et al[7] concluíram que a calretinina é um marcador altamente específico e sensível para o mesotelioma maligno. Também não houve diferença significativa na expressão da calretinina entre o carcinoma primário dos ovários e o EPSPC, o que sugere que não é um marcador específico do EPSPC e não distingue o carcinoma primário dos ovários do EPSPC.