Entre os tumores ginecológicos, a malignidade dos ovários é a doença que mais ameaça a vida das mulheres. A síndrome do carcinoma ovariano de tamanho normal (NOCS) é relativamente rara na prática clínica, com uma taxa de diagnóstico errado pré-operatório de quase 100% [1] e um prognóstico pior do que o cancro dos ovários, com uma taxa de sobrevivência de 5 anos de 10% em comparação com 37% [2]. Nos últimos anos, a incidência desta doença tem vindo a aumentar, principalmente devido à falta de conhecimento da doença e à baixa probabilidade de cirurgia no passado, mas com o reconhecimento gradual da doença, a taxa de diagnóstico tem aumentado e a incidência tem aumentado. Desde o primeiro relatório desta doença por Feuer et al [3] em 1989, houve uma série de relatórios a partir do país e do estrangeiro, com o maior tamanho de amostra de 20 casos. Neste artigo, as características clinicopatológicas, pontos de diagnóstico e factores que influenciam o tratamento e o prognóstico do NOCS são revistos da seguinte forma.
I. Definição
Em 1989, Feuer et al. relataram pela primeira vez 11 casos de tumores malignos do ovário com diferentes origens histológicas, caracterizados por carcinoma extensivo pélvico difuso e abdominal com ovários bilaterais de tamanho normal e/ou pequenos grânulos na sua superfície, e deram-lhes o nome de NOCS. Havia quatro origens histológicas, nomeadamente: (1) mesotelioma peritoneal; (2) tumor de ducto mulleriano extra-gonadal; (3) carcinoma metastático de órgão desconhecido (3) carcinoma metastático de órgão desconhecido; (4) cancro primário dos ovários. A incidência de NOCS varia, variando de 1,92% a 21,5%[5-7], com nomes confusos, tais como (1) síndrome do cancro do ovário grande normal (NOCS)[1] e (2) síndrome do carcinoma epitelial ovariano primário com ovários de tamanho normal[2]. síndrome do carcinoma epitelial[5] ; (3) carcinoma ovariano grande normal[8] ; (4) carcinoma de superfície líquida ovariana[9] ; e (5) síndrome do carcinoma ovariano de tamanho normal dos ovários[7] . Porque a NOCS não é uma doença simples, mas uma combinação de múltiplas doenças, e porque os ovários parecem de tamanho normal a olho nu, acreditamos que é mais apropriadamente denominada síndrome do cancro dos ovários de tamanho normal (NOCS).
Características clínico-opatológicas do NOCS
As características clínicas do NOCS são: elevada prevalência acima dos 50 anos de idade, a maioria dos doentes apresenta distensão abdominal, falta de apetite, desperdício e aumento da circunferência abdominal como primeiros sintomas; alguns doentes apresentam dor abdominal [1]; quase todos os doentes têm uma grande quantidade de ascite; há nódulos implantados na fossa rectal do útero, citologia positiva da esfoliação da ascite, ovários de tamanho normal com superfície nodular e pequenas redundâncias papilares localmente, e nódulos extensos implantados como nódulos de milho no abdómen pélvico O abdómen pélvico tem implantação generalizada de nódulos semelhantes aos do milho, que se agregam localmente em forma de tarte. Tipo patológico: adenocarcinoma cístico plasmático predominantemente com um grau patológico de G2 ou superior [5].
Critérios diagnósticos para NOCS: a maioria dos estudiosos adoptou os critérios diagnósticos de Hata et al [10]: (1) metástases extensas na cavidade abdominal com ovários bilaterais de tamanho normal com ou sem crescimento supérfluo; (2) carcinoma primário dos ovários ou carcinoma metastático de um órgão desconhecido em patologia pós-operatória; (3) nenhum outro foco primário encontrado em imagens pré-operatórias e exploração cirúrgica; (4) nenhum cancro pré-operatório devido a (4) nenhuma quimioterapia ou radioterapia pré-operatória para doenças dos ovários, e nenhuma cirurgia recente envolvendo os ovários.
NOCS tem um início insidioso, apresentação tardia e diagnóstico difícil, com uma taxa de diagnóstico errado de 40% a 100% [5, 7]. Para evitar diagnósticos errados, um exame físico pré-operatório completo, exames pélvicos e abdominais (incluindo ultra-sons, TAC, radiografias gastrointestinais), testes laboratoriais de rotina, ultra-sons vaginais e cavernoscopia são importantes devido à alta resolução dos ultra-sons vaginais e à falta de interferência de factores como a obesidade somática, idade, enchimento da bexiga e útero posterior, tornando a visualização da doença mais clara e intuitiva, combinada com informação mais específica sobre o fluxo sanguíneo. Isto, combinado com informação mais específica sobre o fluxo sanguíneo, melhora significativamente a exactidão do diagnóstico da doença [11]. O marcador tumoral CA125 é geralmente elevado em EPSPC e carcinoma epitelial ovariano e pode ser utilizado como um indicador útil para o diagnóstico pré-operatório e monitorização pós-operatória da doença. a calretinina é um marcador característico do mesotelioma, com uma taxa positiva de 88% a 100% [12].
III. 4 tipos de NOCS
(i) EPSPC
O EPSPC é o principal tipo de NOCS. O EPSPC é chamado EPSPC porque tem origem na superfície peritoneal, tem tamanho normal de ambos os ovários, ou tem apenas uma pequena infiltração na superfície, e tem um padrão histológico semelhante ao carcinoma papilífero do plasma dos ovários, representando assim 7,2%-15% dos cancros dos ovários no mesmo período [13].
Os critérios diagnósticos para EPSPC pelo Grupo Americano de Oncologia Ginecológica (GOG) [9] são: (1) tamanho normal de ambos os ovários (2) lesões extra-ovarianas maiores do que as que invadem a superfície ovariana (3) exame microscópico com uma das seguintes condições: 1) ausência de lesões presentes no ovário; 2) tumor que invade o epitélio da superfície ovariana sem infiltração intersticial; 3) tumor que invade o epitélio da superfície ovariana e o interstício cortical por baixo dele, mas (4) O tipo patológico e as características citológicas devem ser semelhantes ou consistentes com as do adenocarcinoma cístico plasmocitóide ovariano, independentemente do grau de diferenciação do tumor.
Koutselinin et al[14] concluíram que o EPSPC é um tumor primário, raro e peritoneal de origem multicêntrica. A apresentação clínica é como a do carcinoma papilífero plasmocitóide ovariano avançado. Características patológicas: o tumor cresce principalmente no omento maior, na pélvis bilateral e no peritoneu abdominal, formando múltiplos ou múltiplos nódulos tumorais, e o omento maior tem sobretudo a forma de panqueca. Microscopicamente, a estrutura histológica é consistente com o adenocarcinoma plasmocítico cístico ovariano, mas os grânulos de areia são mais comuns [9]; o tecido tumoral é frequentemente pouco diferenciado e acima de G2.
O EPSPC tem origem em tecido mesotelial com potencial de diferenciação do canal mülleriano fora do ovário, ou seja, o EPSPC é um tumor maligno de origem do canal mülleriano proveniente do mesotelium peritoneal [15], que partilha uma base ontogenética e embriológica comum com tumores epiteliais ovarianos. O peritoneu feminino também deriva do epitélio dos corpos cavernosos e do estroma mesenquimatoso por baixo dele. Não só partilha uma origem embriológica comum com o epitélio do maléolo feminino, como também tem tendência a diferenciar-se no epitélio e no estroma mesenquimatoso do maléolo [9]. Assim, tanto a histomorfologia do tumor como as características histoquímicas e imuno-histoquímicas das células tumorais são muito semelhantes às do carcinoma papilífero plasmocitóide primário do ovário [13]. Embora possa ser diferenciado por critérios morfológicos, com a patologia pós-operatória mostrando apenas infiltração cortical superficial do ovário, não é possível distinguir se o tumor peritoneal é cancro primário ou cancro metastático dos ovários quando existe um tumor maligno no mesênquima ovariano [3]. Até à data, não existe um bom marcador tumoral que distinga estes dois tumores com histogénese e características imunofenotípicas e imuno-histoquímicas idênticas [12]. A literatura relata que as taxas de expressão positiva do antigénio de membrana epitelial (EMA), antigénio epitelial (Ber-EP4), fosfato alcalino placentário (PLAP), vimentina, TAG-72, S-100, Leu-M1, e calretinina em EPSPC e tecidos de adenocarcinoma cístico do plasma ovariano são essencialmente as mesmas [9]. CA125 e Ber- As taxas de expressão de CA125 e Ber-EP4 no cancro primário dos ovários eram ambas elevadas, a 100% e 95%, respectivamente, enquanto as taxas de expressão em EPSPC eram relativamente baixas, a 67% e 33%, respectivamente [12]. A taxa de mutação do gene BRCA1 foi ligeiramente superior no carcinoma peritoneal primário do que no carcinoma ovariano [13]; enquanto Halperin et al [16] utilizaram a imuno-histoquímica para confirmar que EPSPC e o carcinoma ovariano eram dois tipos de carcinoma papilífero plasmático com expressão significativamente inferior do receptor de estrogénio e do receptor de progesterona no primeiro do que no segundo (P=0,001), e expressão significativamente inferior de Ki-67 no primeiro do que no segundo (P=0,019). A proporção de hipofracção foi significativamente maior na primeira do que na segunda (P=0,012); a primeira tinha uma idade mais jovem na menarca, uma maior incidência de ascite, mais metástases pélvicas e abdominais e uma menor taxa de sobrevivência para além dos 3 anos do que a segunda. Acredita-se portanto que o EPSPC e o cancro dos ovários podem ser dois tipos diferentes de tumores malignos e que o EPSPC pode ser considerado como um novo tipo de tumor epitelial.
(II) Carcinoma metástático de órgão desconhecido
Entre os tumores comuns, as metástases ovarianas são mais susceptíveis de ocorrer naqueles cujo foco principal é o estômago, peito ou cólon. O carcinoma metástático dos ovários é responsável por cerca de 5,0%-12,7% das malignidades dos ovários [9, 17]. No entanto, aqueles com focos primários desconhecidos representam 3,0% a 13,6% dos tumores metastáticos ovarianos [18]. Em contraste, a percentagem de carcinoma metastático do ovário com focos primários desconhecidos em ovários de tamanho normal como percentagem de carcinoma metastático do ovário não foi relatada com certeza.
Características clínico-patológicas: (1) ovários de tamanho normal com pequenos grânulos ou papilas ectópicas na superfície, descobertas microscópicas de tumores num ou em ambos os ovários [9]; tampões tumorais visíveis nos vasos linfáticos; a maioria deles são bilaterais. (2) O cancro metástático dos ovários é normalmente secundário a tumores gastrointestinais, pelo que existem normalmente sintomas gastrointestinais, tais como distensão abdominal e dores abdominais; além disso, a ascite também é comum, mas a causa da sua formação é desconhecida [9]. (3) Os tumores ovarianos metástáticos ainda não foram vistos como tendo um espessamento tipo panqueca do omento maior, enquanto que os tumores ovarianos primários têm frequentemente graus variáveis de espessamento do omento maior ou mesmo uma forma tipo panqueca, que é o principal ponto de diferenciação entre tumores ovarianos primários e metastáticos [17]. (4) A citocaratina 7 (CK7) foi positiva no cancro primário dos ovários, mas negativa no cancro metastático dos ovários do intestino[18]. A CA125 foi altamente expressa no cancro primário dos ovários (84%), mas apenas 4% no cancro metastático do tracto gastrointestinal[18]. (5) Geralmente não é fácil identificar microscopicamente se as malignidades dos ovários são primárias ou metastáticas, especialmente as que têm origem no tracto gastrointestinal ou no peito [19]. A imuno-histoquímica pode identificar, por exemplo, o CK7. carcinoma metastático de órgão desconhecido, cuja via de metástase ainda é desconhecida. A preferência geral é por metástases linfáticas. Isto porque as metástases ovarianas ocorreram quando o local primário do cancro gástrico está bastante confinado ou limitado à submucosa, com uma taxa metastática de 18,9% [9]; os ovários têm aspecto normal e os tampões tumorais são visíveis microscopicamente nos vasos linfáticos.
(iii) Cancro primário dos ovários
Quase todos os cancros primários dos ovários são tumores epiteliais [1-4] e são mais frequentemente vistos em mulheres de meia-idade e idosas.
As características clínicas incluem ovários de tamanho normal com superfície nodular e redundância papilar localmente visível; nódulos de cornu amplamente cultivados na cavidade pélvica e abdominal; espessamento tipo panqueca do omento maior[5]; e adenocarcinoma plasmocitótico predominantemente com um grau patológico de G2 ou superior.
O carcinoma de superfície plasmocítica do ovário é um tipo específico de adenocarcinoma plasmocítico em que o tumor consiste inteiramente em papilas ectópicas originárias da superfície ovariana, é menos comum e está frequentemente associado a uma disseminação abdominal extensa, e o próprio tumor ovariano é frequentemente pequeno, com apenas pequenos focos ou mesmo sem infiltração intersticial [9]. Pode representar um tumor de origem multicêntrica no epitélio da superfície ovariana e no peritoneu extra-ovariano e é geralmente bilateral. Há uma extensa disseminação peritoneal no momento da apresentação [9].
(iv) Mesotelioma maligno
O mesotelioma maligno é um tumor relativamente pouco comum. Representa uma proporção relativamente pequena de NOCS, variando entre 9,0% e 36% [1].
IV. Tratamento e prognóstico
Para o tratamento de NOCS, a cirurgia é actualmente defendida para remover focos de cancro extensos nas cavidades pélvica e abdominal, incluindo todo o útero + adnexa bilateral + maior omento + apêndice, ou para realizar cirurgia citoreductiva tumoral [6, 7]. Em alguns casos, foi relatada a dissecção dos gânglios linfáticos pélvicos [6]. Após a cirurgia citoreductiva tumoral, o tamanho dos focos residuais é o factor mais crítico que afecta o prognóstico do cancro dos ovários, e a quimioterapia pós-operatória é eficaz para o tipo de patologia tumoral. A grande maioria dos académicos acredita que o EPSPC e o carcinoma epitelial ovariano são tratados com regimes de APC ou PC (A: adriamicina, P: cisplatina, C: ciclofosfamida) para mais de 6 cursos de quimioterapia devido às suas origens e características histológicas semelhantes [5, 6], e regimes FAM (F: 5-fluorouracil, A: adriamicina, M: mitomicina) também estão disponíveis para EPSPC, com relatórios isolados de A adição de radioterapia à quimioterapia pós-operatória para EPSPC demonstrou ser eficaz, com um tempo de sobrevivência sem tumores pós-operatório de mais de 87 meses [1]. Além disso, os pacientes sobreviveram significativamente mais tempo com quimioterapia combinada à base de platina do que aqueles tratados sem quimioterapia à base de platina [2]. As metástases gastrintestinais são frequentemente tratadas com quimioterapia combinada à base de 5-Fu. Em conclusão, a cirurgia citoreducativa tumoral completa e a quimioterapia sistemática multi-cursos são dois factores importantes para se conseguir um melhor prognóstico.
O prognóstico do NOCS é pior que o do cancro dos ovários, com tempos de sobrevivência que vão de um mês a sete anos após a cirurgia [5]. A razão para isto é que no momento do exame ginecológico, os ovários são de tamanho normal bilateralmente e não são facilmente detectados por ultra-sons ou TAC. Além disso, EPSPC é o principal tipo de NOCS e a taxa de sucesso da redução de células tumorais é de 65,5% para EPSPC e 79% para o carcinoma papilífero plasmocitóide ovariano (P=0,049) [2]. Geralmente o EPSPC é menos eficaz, com uma curta sobrevivência sem doenças de 3,4 meses tipicamente e um tempo médio de sobrevivência de 19 meses, em comparação com 11,7 meses e 31 meses para o carcinoma papilífero plasmocitóide ovariano, respectivamente [2]. Dado o sucesso limitado da implementação da cirurgia citoreducativa tumoral no EPSPC, a curta sobrevivência sem tumores e o curto tempo de sobrevivência, estas diferenças devem levar ainda mais à procura de novas e melhores opções de tratamento diferentes das do cancro dos ovários. Acredita-se que o prognóstico do NOCS irá melhorar com uma melhor compreensão da doença, melhores técnicas de diagnóstico, e melhores métodos de tratamento.