O ciclo menstrual é dividido numa fase folicular e numa fase luteal. O primeiro dia da menstruação é o início do ciclo menstrual e o período menstrual seguinte é o fim do ciclo menstrual. O período entre o início da menstruação e a ovulação é a fase folicular, quando o folículo se rompe e o óvulo é removido para formar o corpo lúteo, pelo que o período entre a ovulação e o período menstrual seguinte é denominado fase lútea. No período menstrual precoce, quando os níveis de estrogénio são baixos, o hipotálamo e a hipófise libertam grandes quantidades de foliculopoietina (FSH) devido à ausência de supressão do estrogénio. Os folículos sinusais nos ovários (normalmente 2-8mm) são estimulados pela FSH a crescer e os folículos crescem gradualmente. À medida que o folículo cresce, a secreção de estrogénio do folículo aumenta, atingindo 15-20mm de diâmetro com níveis de estrogénio que atingem 200-400pg/ml no momento da ovulação, e os folículos crescem rapidamente durante a fase folicular tardia, com uma média de 2mm por dia após 14mm de diâmetro. Os níveis de estradiol sanguíneo aumentam rapidamente na fase folicular tardia. O rápido aumento dos níveis de estradiol e níveis elevados de estradiol estimulam o hipotálamo e a hipófise, que libertam grandes quantidades de hormona luteinizante (LH) e de hormona folicular estimulante (FSH) num curto período de tempo, criando um pico de gonadotropina pré-ovulatória, que geralmente dura 24-36 horas do início ao fim, mas o padrão do pico de LH, ou seja, duração, taxa de subida, pico altura, e taxa de queda são todas diferentes e variam muito, tornando difícil prever o momento da ovulação com base no padrão de LH. Quando os folículos são estimulados por grandes quantidades de LH para iniciar o mecanismo de ovulação, o padrão de síntese e secreção de hormonas sexuais pelas células granulosas no folículo muda rapidamente, ou seja, de um predomínio de estradiol secante para um predomínio de progesterona, com uma queda rápida dos níveis de estradiol no sangue e um aumento lento da progesterona. Esta alteração nas células foliculares estimuladas por LH é chamada luteinização. Tipicamente no primeiro dia após a ovulação os níveis de estrogénio estão na ordem dos 40-100pg/ml e a progesterona em torno de 1,0ng/ml, depois a progesterona sobe rapidamente e o estradiol também começa a subir, mas o corpo lúteo está predominantemente a segregar progesterona. Clinicamente, a hipófise pode ser estimulada para libertar gonadotropinas injectando análogos hormonais libertadores de gonadotropina (por exemplo, treprostina), que induzem a formação de LH e iniciam o processo de ovulação e luteinização folicular. A gonadotropina coriónica (HCG) também pode ser injectada para induzir a luteinização folicular e a ovulação. Embora apenas um folículo sinusal cresça e ovule a cada mês, existem múltiplos folículos sinusais presentes no ovário, tanto na fase folicular como na luteal, e os folículos sinusais de 2mm ou mais podem ser visualizados por ultra-som vaginal. 2. desvantagens da superovulação durante a fase folicular Como o tempo fisiológico do crescimento folicular é durante a fase folicular, a ovulação tem sido historicamente promovida desde a fase folicular inicial, ou seja, desde o 2º-3º dia de menstruação com fármacos promotores da ovulação. Os fármacos exógenos promotores da ovulação provocam o aumento do nível de FSH no sangue, induzindo o desenvolvimento de múltiplos folículos. O desenvolvimento de múltiplos folículos durante a fase folicular causa um rápido aumento dos níveis de estradiol, o que estimula o hipotálamo e a hipófise e induz a formação de um pico de LH. Se ocorrer um pico de LH antes dos folículos estarem completamente desenvolvidos, isto pode levar a ovos danificados e um pico de LH após os folículos se terem desenvolvido e amadurecido, levando à ovulação. A fim de melhorar a eficácia da fertilização in vitro – transferência de embriões, os medicamentos promotores da ovulação são frequentemente utilizados para estimular o crescimento de múltiplos folículos. Uma vez que múltiplos folículos podem induzir a formação de um pico prematuro de LH e uma ovulação precoce, levando a danos nos óvulos e a falhas na recuperação dos mesmos, a questão mais importante na promoção da ovulação durante a fase folicular tem sido sempre como suprimir eficazmente o aparecimento de um pico prematuro de LH. Desde o advento da hiporegulação pituitária nos anos 80 até à introdução de antagonistas de GnRH (por exemplo, Stryker) nos anos 90, o objectivo tem sido suprimir o desenvolvimento de um pico prematuro de LH. A fim de evitar o pico de LH, a técnica de superovulação para FIV tornou-se complexa e dispendiosa, com grandes injecções de drogas. Outro risco inevitável de superovulação da fase folicular é a ocorrência de hiperestimulação ovariana (OHSS). Desde meados da década de 1980 até ao presente, quando a técnica de super-regulação descendente tem sido amplamente utilizada na China e no estrangeiro, a incidência de OHSS grave atingiu 1-4%, com casos graves de fluido pleural, ascite, hipoproteinemia, oligúria, insuficiência renal e mesmo embolia cerebral, embolia vascular periférica e necrose cortical renal aguda, tendo-se registado casos de morte devido à OHSS na China e no estrangeiro. As mulheres com boa reserva ovariana e as mulheres com síndrome dos ovários policísticos estão em alto risco de OHSS devido ao elevado número de folículos sinusais nos ovários e ao facto de mais de 20 folículos poderem crescer após a ovulação com regulação descendente. Mesmo que a superovulação da fase folicular não seja realizada com regulação descendente, tal como a supressão do pico LH com Sizecap, OHSS também pode ocorrer, mas com uma incidência menor do que com a superovulação com regulação descendente. 3. história do desenvolvimento da superovulação da fase luteal Os folículos do seio sempre estiveram presentes nos ovários das mulheres em idade reprodutiva e os pequenos folículos de 2-8 mm podem ser vistos na ultra-sonografia durante a fase luteal após a ovulação, que é a base da superovulação da fase luteal. Em 2009 fizemos a ovulação em fase folicular numa mulher de 41 anos com falha oculta dos ovários. Durante a ovulação descobrimos que a progesterona atingiu 19ng/ml, o que equivale aos níveis médios de progesterona luteal. À medida que vimos os folículos crescerem nos ovários, continuámos com os medicamentos ovulatórios e os folículos cresceram com sucesso e milagrosamente obtivemos 7 preciosos óvulos que foram fertilizados in vitro para obter 2 embriões de boa qualidade que foram congelados e preservados Foram congelados e conservados. Os dois embriões foram descongelados dois meses mais tarde durante um ciclo natural, e as gravidezes gémeas foram transferidas e dois bebés saudáveis deram à luz a tempo inteiro. Este caso inspirou-nos: os embriões obtidos num estado de alta progesterona têm o potencial para se desenvolverem. Isto levou-nos a especular que os embriões obtidos durante a ovulação da fase luteal também têm potencial de desenvolvimento e estimulou o nosso interesse na ovulação da fase luteal. A ideia inicial era utilizar a ovulação de fase luteal em mulheres com baixa reserva ovariana, uma vez que algumas mulheres de idade avançada ou com baixa reserva ovariana tendem a ovular com folículos pequenos, e a ovulação de fase folicular é, na sua maioria, um desenvolvimento folicular único, o que torna muito difícil suprimir o pico LH. Se estas sementes pudessem ser amadurecidas por ovulação, isto daria a estes pacientes difíceis uma esperança adicional de sucesso. No entanto, estudos clínicos subsequentes descobriram que a ovulação durante a fase luteal com gonadotropinas exógenas (por exemplo, HMG) por si só é difícil, uma vez que os folículos da fase luteal não são sensíveis à estimulação das gonadotropinas, o desenvolvimento folicular é atrasado e a ovulação demora mais de 20 dias. Por conseguinte, não há vantagem em utilizar apenas gonadotropinas para promover a ovulação durante a fase luteal. Os estudos no estrangeiro também falharam. Para obter sucesso na ovulação da fase luteal, é necessário encontrar formas de aumentar a sensibilidade dos folículos ao HMG. Após análise teórica contínua e revisões repetidas da primeira ovulação bem sucedida da fase luteal, no início de 2012 notei o primeiro caso de utilização de letrozol durante a ovulação da fase folicular. O letrozole é um inibidor da aromatase que inibe a conversão de andrógenos em estrogénio nas células de granulosa folicular, resultando em níveis aumentados de andrógenos nas células de granulosa, e quantidades moderadas de andrógenos que promovem a síntese de receptores FSH, aumentando a sensibilidade dos folículos aos fármacos ovulatórios. Talvez o letrozol seja o regulador chave da ovulação da fase luteal. Subsequentemente, o letrozol combinado com HMG foi utilizado para a ovulação da fase luteal numa mulher idosa que tinha falhado a ovulação da fase folicular, e os ovários responderam muito bem com seis embriões de boa qualidade! Dois meses após a criopreservação, dois embriões foram transferidos num ciclo natural e a gravidez foi bem sucedida. Este resultado foi totalmente de acordo com a análise teórica, e mais casos subsequentes confirmaram que a ovulação com letrozol em combinação com HMG durante a fase luteal melhora muito a resposta folicular, com um tempo médio de ovulação de 12 dias, o que é equivalente ao uso de fármacos gonadotropínicos num regime descendente de ovulação. Mais observações também demonstraram que a taxa de sucesso da transferência de embriões obtidos a partir da ovulação da fase luteal é elevada e até excede a da ovulação da fase folicular, então qual é o mecanismo? 4. superovulação da fase luteal supera as desvantagens da superovulação da fase folicular Em estudos subsequentes descobrimos que a superovulação da fase luteal não resulta num pico espontâneo de LH e os problemas que atormentavam a superovulação da fase folicular já não existem! Assim, a superovulação da fase luteal torna-se bastante simples, não é necessário nenhum medicamento para evitar a ovulação precoce, a frequência de monitorização é muito reduzida e as visitas aos doentes são menos frequentes. Como a glândula pituitária é suprimida, os níveis de LH são mantidos a níveis fisiológicos, resultando em alta qualidade de ovos, boa qualidade embrionária e altas taxas de implantação embrionária. O que nos surpreendeu ainda mais foi que não havia OHSS durante a superovulação da fase luteal! Mesmo quando foram obtidos mais de 20 ovos, não houve sintomas de distensão abdominal. Porque não há espiga de LH durante a superovulação da fase luteal? Os nossos estudos descobriram que o próprio corpo lúteo é um factor chave para suprimir o pico do LH e impedir o aparecimento do OHSS. 5. a superovulação da fase luteal é o protocolo de superovulação convencional para a transferência in vitro da fertilização-embrião Embora o nosso objectivo original no estudo da ovulação da fase luteal fosse aumentar as hipóteses de produção de óvulos em pacientes difíceis, dadas as várias vantagens da superovulação da fase luteal, é claro que este protocolo de superovulação é adequado para todos os pacientes e é um protocolo de superovulação ideal que é simples, conveniente, seguro, barato e altamente eficiente. Dois grandes problemas que têm atormentado a comunidade da fertilidade durante décadas: picos prematuros de LH e OHSS, desapareceram com o advento da superovulação da fase luteal, um dos mais importantes avanços na história da promoção da ovulação. Além disso, a superovulação da fase luteal desafia os mecanismos do desenvolvimento folicular e atresia, lança nova luz sobre a função do corpo lúteo, e fornece importantes conhecimentos sobre o estudo da endocrinologia reprodutiva. 6) Preparação para a superovulação da fase luteal As pacientes que desejam submeter-se à superovulação da fase luteal necessitam de contracepção após a menstruação para evitar uma gravidez não planeada. Uma gravidez não planeada durante a superovulação da fase luteal pode levar à síndrome de hiperestimulação ovariana grave, que é o mesmo mecanismo que a hiperestimulação ovariana tardia que ocorre nas gravidezes após a transferência embrionária em ciclos de superovulação convencionais, e é o resultado da superovulação + estimulação endógena de HCG dos ovários. Tivemos vários casos de gravidez não planeada durante a ovulação da fase luteal, todos eles resultantes da não adesão a medidas contraceptivas rigorosas, incluindo pacientes com oligospermia grave e sete transplantes falhados de fora do hospital. Os doentes que estão prontos para a superovulação da fase luteal podem monitorizar a ovulação tomando a temperatura corporal basal ou medindo o LH urinário. É melhor tomar a temperatura corporal basal em doentes com ciclos menstruais longos ou iniciar o LH urinário quando sentir leucorreia clara. Visite a clínica antes ou depois da ovulação e utilize a superovulação da fase luteal se existirem múltiplos folículos sinusais de 2-8mm nos ovários em ultra-sons. Os doentes com boa reserva ovariana são particularmente adequados para a superovulação da fase luteal com uma taxa de implantação de 42% por embrião! Os doentes com perturbações ovulatórias podem começar com letrozol para induzir o crescimento folicular e iniciar a superovulação da fase luteal após a ovulação. No primeiro dia o pico LH é positivo, note-se a linha T, que é relativamente profunda; no segundo dia o pico LH diminui ligeiramente, note-se a linha T; no terceiro dia o pico LH está perto de desaparecer e a linha T é pouco visível; uma vez que o pico LH diminui, pode-se iniciar a ovulação da fase luteal. A superovulação da fase luteal pode ser usada em combinação com a superovulação da fase folicular, ou seja, a superovulação da fase folicular é feita primeiro e a ovulação é continuada após a recuperação dos ovos para aumentar as hipóteses de aquisição de ovos. 7. padrão menstrual após a superovulação da fase luteal A superovulação da fase luteal resulta geralmente em menstruação dentro de uma semana ou mais após a recuperação dos ovos. Se não tiver utilizado progesterona antes da recuperação dos ovos, o seu período virá mais cedo e o seu primeiro período será causado pelo recuo da fase luteal antes da ovulação. Após a injecção nocturna, os folículos têm de luteinizar e formar o segundo lote de corpo lúteo. Quando ocorre o primeiro período, o segundo lote de corpo lúteo ainda não diminuiu e a progesterona no corpo é mantida a um nível elevado, o que inibe o crescimento do endométrio, de modo que o período não se esgota, ou volta a diminuir alguns dias depois de ter desaparecido, mas em pequena quantidade. O segundo sangramento é o resultado do segundo lote de corpo lúteo a diminuir, e do ponto de vista endocrinológico, o segundo sangramento é o resultado do corpo lúteo a diminuir completamente e é A primeira menstruação no verdadeiro sentido da palavra (a diminuição do corpo lúteo, resultando numa queda de estrogénio e progesterona no corpo, fazendo com que o revestimento endometrial se desprenda, chamada menstruação). A transferência de embriões congelados deve ser realizada no ciclo menstrual seguinte após a segunda hemorragia, se o ciclo for normal a monitorização da ovulação deve ser iniciada no dia 12 da menstruação, se o ciclo menstrual for prolongado, visita no dia 3 da menstruação, consultar o meu artigo: Is hair natural – preparação endometrial para a transferência de embriões congelados.