Os pacientes com hepatite B crónica tratados com antivirais orais estão sempre preocupados com a resistência aos medicamentos. Esta preocupação é de facto válida, pois a resistência às drogas é uma questão extremamente importante no tratamento da hepatite B crónica com análogos de nucleósidos. A resistência aos medicamentos não só leva a uma maior progressão da doença e aumenta o risco de insuficiência hepática e carcinoma hepatocelular em comparação com os pacientes sem resistência aos medicamentos; também torna o tratamento subsequente mais difícil e aumenta os custos médicos do tratamento a longo prazo. De um ponto de vista mecanicista, a resistência aos nucleósidos é quase inevitável, pois trata-se de uma série de mutações adaptativas que ocorrem no vírus para escapar à pressão das drogas. Existem quatro análogos de nucleósidos mais utilizados na China para o tratamento da hepatite B crónica: lamivudina, adefovir, telbivudina e entecavir. Estes medicamentos têm diferentes graus de resistência. De acordo com os dados de ensaios clínicos disponíveis, para a hepatite B crónica primária, a lamivudina tem uma taxa de resistência de 24% a 1 ano de tratamento e até 70% a 5 anos de tratamento. Durante 2 anos de tratamento com tebivudina, as taxas de resistência foram de 25% e 11% para pacientes HBeAg positivos e negativos, respectivamente. As taxas de resistência acumuladas para pacientes HBeAg positivos e negativos com 5 anos de tratamento com adefovir foram de 42% e 29% respectivamente. O Entecavir tem uma taxa de resistência mais baixa, com uma taxa de resistência de 3 anos de cerca de 1,5%. Na China, a resistência é um problema mais grave, que é causado principalmente por tratamentos irregulares, incluindo mudanças aleatórias de drogas e dosagens frequentes. Normalmente, o primeiro sinal de resistência é uma descoberta virológica, seguida de uma descoberta bioquímica, o que significa que o ADN do HBV, que tinha sido negativo, volta a subir e as transaminases, que tinham sido normalizadas, voltam a subir. No entanto, é importante notar que nem todas as descobertas virológicas são causadas pela resistência às drogas, pelo que os testes de resistência são necessários para confirmar o diagnóstico se for detectada resistência às drogas. As mutações genotípicas virais ocorrem meses antes das descobertas bioquímicas, pelo que a detecção precoce da resistência e a gestão rápida podem prevenir o aparecimento de surtos de hepatite. Em doentes bem aderentes, uma vez detectada uma elevação viral, o doente deve ser imediatamente testado quanto a problemas de aderência e o vírus deve ser novamente testado em 1 mês, com testes de resistência genotípica, se disponíveis. Quando é detectada resistência ou confirmado um avanço virológico, a terapia de salvamento deve ser dada imediatamente. A opção de tratamento para a resistência aos medicamentos é adicionar antivirais que não sejam cross-resistentes (ver tabela abaixo para opções específicas) para minimizar o risco de resistência às drogas múltiplas. Alternativamente, a terapia com interferão peguilado pode ser considerada para pacientes resistentes aos medicamentos. Terapia de salvamento da resistência antiviral Os doentes devem estar conscientes de que embora a terapia de salvamento possa ser melhor na supressão da replicação de estirpes resistentes, também comporta um risco acrescido de resistência multi-droga. Portanto, para abordar a resistência aos medicamentos, é mais importante escolher cuidadosamente no momento do tratamento inicial. Pode ser dada prioridade a um curso limitado de terapia com interferão peguilado, e se for escolhida a terapia com nucleósidos, devem ser escolhidos, na medida do possível, análogos de nucleósidos altamente eficazes e de baixa resistência.