O cancro gástrico é um dos malignos mais comuns e o seu prognóstico é pobre. A ressecção cirúrgica completa é ainda o meio mais importante para curar o cancro gástrico. No entanto, a taxa de recorrência do cancro gástrico após a cirurgia é de 50% a 70%, e a taxa de sobrevivência de 5 anos é de apenas 20% a 50%, pelo que as pessoas têm procurado outras formas de tratar o cancro gástrico para além da cirurgia para melhorar o prognóstico dos doentes com cancro gástrico. Desde os anos 60, a quimioterapia tem sido utilizada no cancro gástrico e, desde então, tem havido muitos medicamentos e regimes de quimioterapia diferentes, mas a quimioterapia adjuvante pós-operatória para o cancro gástrico ainda é insatisfatória. O aparecimento de novos medicamentos e novas estratégias de tratamento levou a novas oportunidades para o uso da quimioterapia no cancro gástrico.
1. a evolução da quimioterapia para o cancro gástrico
1.1 Progresso precoce da quimioterapia para o cancro gástrico
A quimioterapia para o cancro gástrico começou nos anos 60, sendo o 5-Fu o mais estudado, mas os resultados da aplicação de um único agente foram insatisfatórios, com uma taxa de resposta global de até 21%. A quimioterapia combinada começou a surgir nos anos 70, com regimes de FAM (fluorouracil, adriamycina, mitomicina C) a serem mais amplamente utilizados. Contudo, estudos randomizados controlados não mostraram diferenças significativas nas taxas de resposta ou sobrevivência entre FAM, FA (5-Fu, Adriamycin) e 5-Fu de agente único para o cancro gástrico, e FAMTX foi utilizado como regime padrão de quimioterapia durante algum tempo na Europa e nos EUA.
Nos anos 80, o tetrahidrofolato de cálcio aumentou os efeitos citotóxicos do 5-Fu e levou a taxas de resposta de 33-44%, e a investigação em regimes de quimioterapia baseados no conceito de modulação bioquímica começou gradualmente. A invocação de cisplatina e onicomicina levou à introdução de muitos regimes de quimioterapia combinados, tais como FUP (fluorouracil, cisplatina) e ELF (pedialyte glicosídeos, ácido folínico de cálcio, fluorouracil).
Nos anos 90, surgiram regimes de quimioterapia à base de PELF (cisplatina, epianfetamina, ácido folínico cálcico, infusão intravenosa fluorouracil) e ECF (epianfetamina, cisplatina, fluorouracil intravenoso contínuo). Em comparação com a FAMTX, a PELF aumenta significativamente as taxas de resposta, mas não tem um prolongamento significativo da sobrevivência global. A taxa de resposta e a sobrevivência mediana do ECF para o cancro gástrico aumentou em 46% e 8,7 meses respectivamente. 5-Fu gotejamento intravenoso contínuo em doses elevadas para o cancro gástrico resultou numa taxa de resposta de até 18% e a adição de cisplatina resultou numa taxa de resposta de 44%, enquanto a combinação de epinamicina não aumentou a taxa de resposta, enquanto a toxicidade gastrointestinal e hematológica aumentou significativamente.
Em termos dos resultados dos ensaios clínicos actuais da fase III, a quimioterapia é mais eficaz quando comparada com os melhores cuidados de apoio; a quimioterapia combinada é mais eficaz quando comparada com a quimioterapia de agente único; e o ECF combinado é actualmente um dos regimes mais eficazes de quimioterapia para o cancro gástrico.
1.2 Progresso de novos medicamentos de quimioterapia para o cancro gástrico
Nos últimos anos, alguns novos medicamentos foram introduzidos na clínica, tais como paclitaxel, doxorubicina, fluorouracil formulação oral, oxaliplatina e assim por diante. A nova geração de medicamentos quimioterápicos, isoladamente ou em combinação, mostrou uma melhor actividade anti-tumoral no tratamento do cancro gástrico.
Paclitaxel (taxanos): principalmente por ligação a proteínas de microtubos durante a divisão celular do cancro, estabilizam e polimerizam microtubos, bloqueiam a mitose e inibem o crescimento de tumores. Estes incluem paclitaxel e docetaxel. A taxa de resposta global para monoterapia varia de 17% a 29%.
Novo fluorouracil oral: A vantagem da quimioterapia oral é que elimina o inconveniente de pingos intravenosos ou colocação de veias profundas e de transportar uma bomba de infusão.
Oxaliplatina: Oxaliplatina é um composto de platina estável, solúvel em água e complexo de terceira geração que impede a replicação e transcrição do ADN ao formar um complexo intra-fio. A aplicação de oxaliplatina, ácido folínico de cálcio 5-Fu, resultou numa taxa de resposta global de 38% ao tratamento.
2. desenvolvimento de estratégias de quimioterapia para o cancro gástrico
Quando as lesões do cancro gástrico não podem ser ressecadas, a quimioterapia paliativa pode melhorar a qualidade de sobrevivência em benefício do paciente. Se a ressecção completa da lesão do cancro gástrico for possível, há razões para a aplicação de medicamentos quimioterápicos. As principais estratégias clínicas são a quimioterapia adjuvante, a quimioterapia neoadjuvante e a radioterapia adjuvante.
2.1 Quimioterapia adjuvante. As metástases subclínicas microscópicas são a causa raiz da recorrência do cancro gástrico após a cirurgia. Teoricamente, a quimioterapia adjuvante pode remover células tumorais residuais e desempenhar um papel na prevenção da recorrência de tumores e metástases. A principal desvantagem da quimioterapia adjuvante é que, se a ressecção estiver completa, a aplicação da quimioterapia adjuvante não é benéfica, mas aumenta a dor e a carga financeira do paciente. Portanto, não há uma boa razão para que a quimioterapia adjuvante seja utilizada como tratamento de rotina para o cancro gástrico. Espera-se que a eficácia da quimioterapia adjuvante seja validada em ensaios clínicos aleatórios de fase III de maior envergadura.
2.2 Quimioterapia neoadjuvante. A quimioterapia neoadjuvante pode matar ou inibir a propagação de células tumorais na fase inicial e reduzir a fase tumoral, aumentando assim as hipóteses de ressecção completa e aumentando o prognóstico de sobrevivência dos pacientes.
2.3 Radioterapia adjuvante. Para pacientes com cancro gástrico pós-operatório com factores de alto risco de recorrência ou ressecção incompleta, a radioterapia adjuvante pós-operatória pode destruir lesões tumorais conhecidas, melhorar a taxa de controlo local e prolongar a sobrevivência. Alguns medicamentos como o fluorouracil e o cisplatina, que são eles próprios radiosensibilizadores, podem aumentar o efeito local da radioterapia.
2.4 Como a eficácia quer da radioterapia pós-operatória quer da quimioterapia é incerta, a eficácia da radioterapia adjuvante no tratamento do cancro gástrico tem sido explorada. A radioterapia adjuvante é actualmente recomendada para pacientes que falharam na cirurgia radical D2 e para aqueles cujas lesões não foram completamente ressecadas. A radioterapia adjuvante não é recomendada para pacientes com cancro gástrico de fase II ou III que tenham sido submetidos a uma cirurgia radical de gânglios linfáticos Dl ou D2, se a ressecção estiver completa (R0).
A aplicação combinada de quimioterapia neoadjuvante, radioterapia adjuvante, quimioterapia neoadjuvante e radioterapia pré-operatória tornou-se uma nova estratégia no tratamento do cancro gástrico e alcançou uma certa eficácia. A estratégia de “três etapas” de quimioterapia pré-operatória, seguida de radioterapia e finalmente de cirurgia é benéfica para os doentes com cancro gástrico.
3. perspectivas
Com a investigação aprofundada sobre o cancro gástrico e o desenvolvimento de medicamentos quimioterápicos, novas estratégias quimioterápicas e novos medicamentos quimioterápicos mostraram as suas melhores perspectivas terapêuticas e estão a ser validados nos ensaios clínicos das fases III e IV. Os medicamentos biologicamente orientados tornaram-se também um tópico quente no tratamento de tumores sólidos e demonstraram baixa toxicidade e alta eficiência no tratamento de cancros mamários e do cólon. As experiências com animais demonstraram o efeito inibidor dos medicamentos biologicamente visados nas células cancerosas gástricas, mas os estudos clínicos ainda são raros. Anticorpos monoclonais anti-HER2 (CH401), inibidores do factor de crescimento epidérmico (cetuximab) e inibidores do factor de crescimento endotelial vascular (bevacizumab) serão potencialmente utilizados no tratamento do cancro gástrico. Outro grande objectivo dos futuros estudos clínicos é obter marcadores que possam determinar o prognóstico. Isto permitirá o desenvolvimento de regimes de quimioterapia adjuvantes e neoadjuvantes que são adaptados às diferenças individuais. As técnicas bioquímicas para estudar os mecanismos moleculares de acção dos medicamentos antitumorais podem determinar a sensibilidade do tratamento. É concebível que com uma melhor compreensão da biologia do tumor, a quimioterapia para o cancro gástrico se tornará mais eficaz.