O que causa pedras nos rins?
(I) Causas
Formam-se pedras nos rins quando certos factores causam um aumento na concentração ou diminuição da solubilidade do material cristalino na urina, resultando em supersaturação, precipitação de cristais, crescimento local e agregação, e finalmente formação de pedras. Os dois factores mais importantes neste processo são a formação de supersaturação de material cristalino urinário e uma diminuição do nível de inibidores de cristalização na urina.
A formação de supersaturação é observada em baixos volumes urinários, excreção absoluta excessiva de certas substâncias na urina, tais como cálcio, ácido oxálico, ácido úrico, cistina e fosfato; alterações no pH urinário: quando o pH urinário cai (<5,5), a solubilidade do ácido úrico diminui; quando o pH urinário sobe, a solubilidade do fosfato de cálcio, do fosfato amoniacal de magnésio e do urato de sódio diminui; alterações no pH urinário têm pouco efeito na saturação do oxalato de cálcio. Por vezes a supersaturação é transitória e pode ser causada por uma curta redução do volume de urina ou um aumento transitório da excreção urinária de certas substâncias após uma refeição, pelo que a medição do volume de urina 24h e a excreção urinária de certas substâncias não pode ajudar a determinar se existe supersaturação transitória.
(ii) Uma diminuição dos inibidores da formação cristalina na urina A urina normal contém certas substâncias que inibem a formação e crescimento de cristais, por exemplo, o pirofosfato inibe a formação de cristais de fosfato de cálcio; a mucina e o citrato inibem a formação de cristais de oxalato de cálcio, e formam-se pedras quando estas substâncias são reduzidas na urina.
(iii) Nucleação A nucleação homogénea refere-se à formação cristalina de um tipo de cristal. No caso do oxalato de cálcio, estes dois iões formam cristais quando há supersaturação, e quanto maior for a concentração de iões, mais e maiores serão os cristais. Os iões no exterior dos cristais mais pequenos são continuamente vertidos, e a investigação sugere que só quando os cristais contendo mais de 100 iões têm afinidade suficiente para impedir que os iões no exterior dos cristais sejam vertidos, é que os cristais podem crescer. A concentração de iões necessária neste ponto é inferior à que se verifica quando os cristais são formados pela primeira vez. A nucleação heterogénea significa que se dois cristais forem semelhantes em forma, um pode actuar como núcleo para facilitar a agregação do outro cristalito na sua superfície. Por exemplo, os cristais de urato de sódio podem promover a formação e o crescimento de cristais de oxalato de cálcio. A formação de cristais na urina, se estes permanecerem localizados e crescerem, facilita o desenvolvimento de pedras. Muitos cristais e pequenas pedras podem ser enxaguados para fora do corpo pela urina. A formação de pedras é facilitada quando certos factores, tais como estrangulamentos e obstruções locais provocam o bloqueio ou o abrandamento do fluxo de urina.
1. os factores que afectam a formação de pedra incluem.
(1) Aumento da excreção de material cristalino na urina
(1) Hipercalciúria: Em pessoas normais, a excreção urinária de cálcio é <7,5mmol (ou 0,1mmol/kg) por dia quando são consumidos 25mmol de cálcio e 100mmol de sódio, e <5mmol por dia quando são consumidos 10mmol. A correcção da hipercalciúria é eficaz na prevenção da recorrência de cálculos renais. Portanto, a hipercalciúria desempenha um papel muito importante no desenvolvimento das pedras nos rins. Existem quatro tipos de hipercalciúria de acordo com a sua patogénese.
Hipercalciúria absorvente: O tipo mais comum de hipercalciúria é encontrado em 20% a 40% dos doentes com cálculos renais. A causa deve-se principalmente a algumas perturbações intestinais (por exemplo jejuno) que provocam um aumento da absorção intestinal de cálcio e um aumento da secreção sanguínea de cálcio, que inibe a secreção da hormona paratiróide (PTH). O aumento da filtração glomerular do cálcio devido ao cálcio sanguíneo elevado e a diminuição da reabsorção tubular do cálcio devido à diminuição do PTH resultam no aumento do cálcio urinário e no retorno do cálcio sanguíneo ao normal. O aumento da ingestão de cálcio, toxicidade VitD e aumento de VitD devido a doença nodal também pode levar a hipercalciúria absorvente. Nestes doentes, a concentração de cálcio no sangue está frequentemente na gama normal devido ao aumento da excreção compensatória de cálcio.
Hipercalciúria renal: Esta é uma forma de hipercalciúria idiopática e representa cerca de 1% a 3% dos doentes com cálculos renais. É causado por uma função anormal dos túbulos renais, especialmente os proximais, resultando numa reabsorção reduzida do cálcio. O hiperparatiroidismo secundário ocorre frequentemente nestes doentes, com aumento da secreção de PTH e aumento da síntese de 1,25(OH)2VitD3, resultando em maior mobilização óssea de cálcio e absorção intestinal de cálcio.
Hipercalciúria de reabsorção óssea: vista principalmente no hiperparatiroidismo primário, que representa cerca de 3-5% dos doentes com cálculos renais; e no hiperparatiroidismo primário, que complica os cálculos renais em 10-30% dos doentes. É também observada no hipertiroidismo, tumores ósseos metastáticos, reabsorção óssea devido ao repouso prolongado no leito e síndrome de Cushing.
Hipercalciúria por inanição sem PTH elevado: visto em cerca de 5-25% dos doentes com cálculos renais. Alguns factores como o aumento da excreção de fósforo renal causam hipofosfatemia, levando a um aumento da síntese de 1,25(OH)2VitD3, o que inibe a secreção de PTH e assim aumenta a excreção de cálcio urinário.
Alta oxalúria: A excreção normal de ácido oxálico urinário é de 15-60 mg por dia. O ácido oxálico é o segundo componente mais importante das pedras nos rins para além do cálcio, mas a maioria dos doentes com pedras nos rins de oxalato de cálcio não têm um metabolismo anormal do ácido oxálico. A hiperoxalúria é mais frequentemente observada na absorção anormal de ácido oxálico intestinal, ou hiperoxalúria intestinal, e é responsável por 2% dos doentes com cálculos renais. Em pessoas normais, a ligação do cálcio ao ácido oxálico no lúmen intestinal impede a absorção do ácido oxálico. A doença exclusivamente ileal (por exemplo, após ressecção ileal, formação de bypass jejuno-ileal, doença infecciosa do intestino delgado, doença pancreática e biliar crónica) leva a uma maior absorção de ácido oxálico no cólon devido à redução da absorção de gordura e da ligação da gordura ao cálcio no lúmen intestinal, pelo que a ligação do cálcio ao ácido oxálico não é suficiente; e os ácidos gordos não absorvidos e os próprios sais biliares também podem danificar a mucosa do cólon, levando a Os ácidos gordos não absorvidos e os próprios sais biliares também podem danificar a mucosa do cólon, levando a uma maior absorção de ácido oxálico no cólon. Além disso, em casos de hipercalciúria de absorção, o aumento da absorção intestinal de cálcio também pode levar a um aumento da absorção de ácido oxálico. A hiperoxalúria é ocasionalmente observada com ingestão excessiva de ácido oxálico, deficiência de VitB, ingestão excessiva de VitC e hiperoxalúria primária. Esta última é dividida em tipo I e tipo II, sendo o tipo I causado por uma transaminase alanina-glioxilato (AGT) defeituosa no fígado, e o tipo II por um aumento da excreção de oxalato urinário e glioxilato devido a deficiências em D-glicerato hepático desidrogenase e glioxilato redutase. Qualquer causa de hiperoxalúria pode levar a danos tubulares e intersticiais, resultando em pedras nos rins.
A hiperuricúria é a única anomalia bioquímica em 10% a 20% dos doentes com pedras de oxalato de cálcio e é referida como “pedras de oxalato de cálcio hiperuricémicas” e como um tipo separado de pedra nos rins. Outros 40% dos doentes com hiperuricemia têm hipercalciúria e hipocitratúria. As causas da hiperuricúria são doenças primárias e mieloproliferativas, doenças malignas, especialmente após a quimioterapia, distúrbios de acumulação de glicogénio e síndrome de Lesch-Nyhan. A diarreia crónica como a colite ulcerosa, enterocolite focal e cirurgia de bypass pós-jejuno-ileial, por um lado, causa uma diminuição do pH urinário devido à perda de álcali intestinal e, por outro lado, uma diminuição do volume de urina, contribuindo assim para a formação de pedras de ácido úrico.
Homocistinúria: uma desordem genética causada pelo transporte deficiente de cistina e lisina nos túbulos proximais e jejuno. Grandes quantidades de cistina são excretadas na urina devido a deficiências no transporte tubular renal. A saturação da cistina na urina depende do pH e é de 300mg/L quando o pH da urina é 5 e 500mg/L quando o pH da urina é 7,5.
⑤ Xanthinuria: uma doença metabólica rara em que a conversão de hipoxantina em xantina e xantina em ácido úrico é prejudicada pela falta de xantina oxidase, resultando em xantina urinária elevada (>13mmol/24h) e em ácido úrico urinário reduzido. No tratamento com alopurinol, a xantina urinária é aumentada devido à inibição da actividade da xantina oxidase, mas na ausência de uma deficiência subjacente no metabolismo xantino pré-existente do organismo, as pedras xantinas não ocorrem normalmente.
(2) Influência de outros componentes da urina na formação de pedras
(1) pH da urina: Alterações no pH da urina têm um efeito importante na formação de pedras nos rins. pH urinário mais baixo favorece a formação de pedras de ácido úrico e pedras de cistina, enquanto que pH mais alto favorece a formação de pedras de fosfato de cálcio (pH>6,6) e pedras de fosfato de magnésio e amónio (pH>7,2).
② Débito urinário: o baixo débito urinário aumenta a concentração de material cristalino na urina e favorece a formação de supersaturação. Isto é observado em cerca de 26% dos doentes com cálculos renais e em 10% dos doentes sem qualquer outra anomalia que não seja um volume diário de urina inferior a 1L.
Ião de magnésio: O ião de magnésio inibe a absorção do ácido oxálico no intestino e a formação de cristais de oxalato de cálcio e fosfato de cálcio na urina.
④Citric ácido: aumenta significativamente a solubilidade do oxalato de cálcio.
⑤ Urina com baixo teor de citrato: o citrato liga-se aos iões de cálcio e reduz a saturação dos sais de cálcio na urina, inibindo a cristalização dos sais de cálcio. A diminuição do citrato urinário facilita a formação de pedras que contêm cálcio, especialmente pedras oxalato de cálcio. A hipocitraturia é observada em qualquer estado acidificado, como acidose tubular renal, diarreia crónica, pós-gastrectomia, hipocalemia devido a diuréticos tiazídicos (acidose intracelular), ingestão excessiva de proteína animal e infecções do tracto urinário (decomposição bacteriana do citrato). Existem outras causas de hipocitratúria que não são claras. A hipocitraturia pode ser a única anomalia bioquímica em doentes com cálculos renais (10%) ou em combinação com outras anomalias (50%).
(3) Infecções do tracto urinário: infecções persistentes ou recorrentes do tracto urinário podem causar pedras infecciosas. As bactérias que contêm enzimas de decomposição da ureia como Aspergillus, certos Klebsiella, Serratia, Enterobacter aerogenes e Escherichia coli, podem decompor a ureia urinária para produzir amónia, o que eleva o pH urinário e contribui para a supersaturação de fosfato de amónio e pedras de ácido fosfórico. Além disso, coágulos de pus e tecido necrótico de infecções, etc. também encorajam os cristais a recolher na sua superfície para formar pedras. Em algumas doenças com estrutura renal anormal, tais como rim ectópico, rim policístico e rim em ferradura, podem ocorrer pedras nos rins devido a infecções repetidas e mau fluxo urinário. As infecções também ocorrem como uma complicação de outros tipos de pedras nos rins e são mutuamente causais.
(4) Dieta e medicamentos: consumo de água endurecida; malnutrição, falta de VitA pode causar o epitélio do tracto urinário e formar um núcleo de pedra; tomar aminoglutetimida (como matriz de pedra) e vincristina (acetazolamida). Além disso, cerca de 5% dos doentes com cálculos renais não apresentam quaisquer anomalias bioquímicas e a causa dos seus cálculos não é clara.
Noventa por cento das pedras nos rins contêm cálcio, tais como oxalato de cálcio, fosfato de carbonato de cálcio e fosfato de amónio de magnésio. As pedras que não contêm cálcio são formadas a partir de um núcleo de ácido úrico e cistina. A maioria dos cálculos renais contendo cálcio pode ser visualizada em raios X. A densidade da pedra em raios X e o grau de suavidade ou irregularidade da sua superfície podem ser úteis na determinação da composição da pedra.
(1) Nefrolitos de oxalato de cálcio: os mais comuns, representando 71% a 84%. Os cristais de oxalato de cálcio mono-hidratado urinário são frequentemente semelhantes aos glóbulos vermelhos e podem ter a forma de halteres. São birefringentes em forma e tamanho. Os cristais de oxalato de cálcio di-hidratado têm forma biconcava e são fracamente birefringentes. As pedras são esféricas, ovais, rômbus ou amora, castanhas escuras, muito duras, com uma superfície rugosa, pelo que podem facilmente danificar tecidos e causar hematúria, principalmente na urina alcalina. Por vezes podem formar-se pequenas pedras esféricas com bordas lisas, que podem ser estratificadas esfericamente e podem ser facilmente combinadas com obstrução ureteral. As pedras podem também ser dispostas em forma de árvore ou podem ser encontradas sozinhas. As características dos raios X incluem manchas mais profundas nas pedras nos rins, com margens irregulares, por vezes na forma da pélvis renal ou das pápulas.
(2) Fosfato de cálcio e carbonato de cálcio nefrolitos: os cristais de fosfato de cálcio são amorfos e demasiado pequenos para determinar a sua refracção. São granulares, brancos-acinzentados e podem aumentar rapidamente na urina alcalina, mas são raros na sua forma pura e são frequentemente misturados com oxalato de cálcio ou fosfato de amónio de magnésio para formar pedras.
(3) Pedras de ácido úrico: 5% a 10% das pedras. Os cristais de ácido úrico anidro são pequenos e amorfos. Os cristais de ácido úrico di-hidratado são “lágrima” ou em forma de quadrado, com dupla refracção. As pedras têm forma redonda ou oval, com uma superfície lisa, vermelha alaranjada, dura e uma superfície radiolúcida.
(4) Nefrolitos de cistina: cerca de 1% destas pedras têm a forma hexagonal. As pedras são amareladas, com uma superfície lisa e textura macia, e são facilmente visíveis na radiografia devido ao teor de enxofre.
(5) Pedras de fosfato de amónio de magnésio: aumentam rapidamente e têm sobretudo a forma de “chifre”, com imagens claras de raios X e densidade irregular. Os cristais na urina são de forma rectangular.
(B) Patogénese
1. teorias sobre a formação de pedras nos rins
(1) Teoria da placa de cálcio renal: Tem sido relatado várias vezes que foram encontradas placas calcificadas nas papilas renais. Em 1154 rins examinados, 19,6% dos casos foram encontrados, e 65 casos de pedras cresceram em placas calcificadas, pelo que se presume que as placas calcificadas são a base para a ocorrência de pedras. Do entendimento actual, a causa da calcificação intrarrenal e microstonas pode ser uma manifestação de supersaturação sistémica de sal de pedra (calcificação ectópica) ou uma causa de calcificação por necrose do tecido renal devido a vários factores. Tanto a calcificação ectópica como os danos renais estão estreitamente associados à formação de pedras, mas aqueles com tais danos patológicos nem sempre formam pedras, e a formação de pedras não tem de se basear em focos de calcificação.
(2) A teoria dos cristais de supersaturação urinária: Esta teoria sugere que se formam pedras com base em componentes cristalinos precipitados na urina. Testes têm sido realizados apenas com soluções supersaturadas, nas quais nenhum material tipo matriz é fixado, ou com filmes fibrosos para remover material macromolecular da urina, também resultaram na formação de pedras artificiais, sugerindo que as soluções supersaturadas podem ser um mecanismo para a formação de pedras.
(3) Teoria da ausência de factores inibitórios: O conceito de factores inibitórios na urina foi derivado pela primeira vez da química coloidal. Os estudiosos fizeram agora estudos mais sistemáticos sobre os sistemas de oxalato de cálcio e fosfato de cálcio, bem como sobre as moléculas baixas e grandes que inibem todos os aspectos da nucleação homogénea, nucleação heterogénea, crescimento e agregação. A reprodutibilidade e comparabilidade das medições da actividade inibidora da urina foram significativamente melhoradas. As drogas sintéticas que inibem a formação de pedra também foram investigadas nesta base.
(4) Teoria das partículas livres e fixas: Uma das ideias por detrás da teoria das partículas livres de formação de pedras é que a saturação dos componentes de pedra na urina aumenta e que os cristais se precipitam e depois continuam a crescer em pedras. As partículas livres não podem crescer o suficiente para bloquear a conduta colectora à medida que fluem através dos túbulos renais. Por conseguinte, um número fixo de partículas deve estar presente para se transformar numa pedra. Os cristais podem crescer em grandes agregados sob certas condições, ou podem agregar-se rapidamente em grandes tufos que aderem à parede celular com a ajuda de mucina. Além disso, os danos nos túbulos renais também facilitam a fixação dos cristais. A retenção de partículas no tracto urinário é um factor importante no crescimento de pedras.
(5) A teoria da fixação orientada: a maioria das pedras são mistas. As pedras de oxalato de cálcio contêm frequentemente hidroxiapatite (ou têm isto como núcleo), e não é raro que as pedras de oxalato de cálcio tenham ácido úrico como núcleo. Além disso, muitos doentes com pedras de oxalato de cálcio têm ácido úrico urinário elevado, e o tratamento com allopurinol pode reduzir a recorrência de pedras. A teoria da fixação de orientação sugere que a disposição das várias faces de cristal de uma pedra é muitas vezes significativamente semelhante uma à outra e que duas faces de cristal podem ser orientadas se tiverem um elevado grau de coincidência. Os resultados da ligação de orientação foram obtidos em experiências de fluidos relativamente simples in vitro, e a importância deste mecanismo na urina complexa permanece por confirmar.
(6) Teoria da imunossupressão: Esta teoria sugere que existe um problema imunitário e imunossupressor na formação de pedras. O período de incubação da formação de pedra pode ser encurtado ou prolongado pela acção de infecções ou factores ambientais. Uma vez provocado o sistema imunitário, os linfócitos produzem anticorpos que são transportados pela alfa-globulina e invadem as células epiteliais do rim causando pedras nos rins.
(7) Teoria multifactorial: Existem várias moléculas e iões na urina que se atraem ou se repelem umas às outras. Devido à complexidade do ambiente físico-químico na urina, é difícil utilizar uma teoria ou um fenómeno simples para explicar os princípios da formação de pedras. Até à data, muitas descobertas básicas e clínicas têm sido mais favoráveis à teoria multifactorial. Robertson sugere que os seis factores de risco para a formação de pedra são.
(1) Um pH urinário mais baixo ou mais alto pode levar à formação de cálculos;
(ii) Aumento do ácido oxálico urinário;
(iii) Aumento do cálcio urinário;
④Increased ácido úrico urinário;
(5) Um aumento de substâncias na urina que promovem a formação de pedras, incluindo o aumento de cristais urinários, proteína TH, produtos de decomposição celular, fosfolípidos, células e os seus detritos;
(6) Diminuição das substâncias urinárias que inibem a formação de pedra, incluindo pirofosfato, citrato, iões de magnésio, difosfato, etc. Recentemente, o papel dos macrófagos e dos factores de crescimento celular na formação de pedras também tem recebido atenção.
2. processos físico-químicos e factores que influenciam a formação de pedra De um ponto de vista físico-químico, a formação de pedra está intimamente relacionada com pelo menos três factores.
(i) Supersaturação de sais de pedra na urina;
(ii) uma diminuição dos inibidores ou um excesso de promotores;
(iii) anomalias na patência do tracto urinário e nas propriedades da superfície da mucosa.
(1) Supersaturação dos cristais de urina: A supersaturação da urina é a fonte de “energia” para a formação de pedra. O grau de supersaturação de sais de pedra na urina pode ser expresso como a relação entre o produto de actividade (AP) e o produto de solubilidade (SP) dos iões de sal de pedra. Está relacionado com a energia livre de formação da fase sólida (∆G), ou seja: ∆G = RT/n(AP/SP). Onde R é a constante termodinâmica e T é a temperatura absoluta. Quando o produto de actividade é inferior ao produto de solubilidade, a urina está num estado insaturado; quando o produto de actividade é superior ao produto de solubilidade, a urina está num estado supersaturado. Vários cristais de pedra de sal são também comummente encontrados na urina, sugerindo que embora estes sais de pedra sejam supersaturados na urina, não formam necessariamente pedras, sugerindo que a supersaturação da urina é apenas um pré-requisito para a formação de pedras. Portanto, é mais importante estudar os processos cinéticos de formação de pedra e os factores que influenciam estes processos (por exemplo, inibidores, promotores) do que os processos termodinâmicos.
(2) Cinética da formação de pedra: A urina é um sistema físico-químico muito complexo no qual vários sais de pedra podem ser supersaturados. O tipo exacto de cristais precipitados da urina é determinado tanto por factores termodinâmicos como cinéticos. Os principais processos químicos cinéticos envolvidos na formação de pedra são.
(i) nucleação, ou seja, a formação de uma fase sólida a partir de uma solução supersaturada;
② crescimento, crescimento da nucleação consiste em dois processos básicos, ou seja, o transporte do soluto (da solução até à proximidade do cristal) e a incorporação do soluto na malha, ou seja, o processo de transporte e o processo de interacção da superfície. Existem vários tipos de crescimento de cristais, sendo os principais o crescimento em espiral e o crescimento multinuclear;
(iii) Agregação, onde as partículas sólidas se tornam maiores, não necessariamente apenas pelo crescimento de cristais, mas por vezes também pela floculação de pequenas partículas para formar aglomerados maiores;
(iv) Transformação em fase sólida, na qual a urina tem uma variedade de diferentes substâncias em fase sólida, mas com diferentes composições químicas, ou com a mesma composição química e diferentes graus de hidratação. O material de fase sólida formado sob condições geralmente cinéticas favoráveis mas termodinamicamente desfavoráveis é instável, e as massas predecessoras combinadas transformar-se-ão por sua vez para formar uma fase estável. Esta transformação não é apenas uma simples transformação em malha, mas envolve também uma série de outras alterações, tais como reacções químicas nos rácios cálcio e fósforo e no grau de hidratação.
Durante a formação de pedra, a nucleação e agregação pode ser um processo cinético rápido uma vez formados grandes cristais e ligados à parede do tracto urinário. A formação de pedras num ambiente urinário supersaturado pode ser um processo cinético lento. A coexistência de minerais e matriz nas pedras também resulta numa série de processos de desidratação e transição de estado durante o seu crescimento, resultando numa estrutura de pedra densa e dura.
(3) Promotores e inibidores da formação de pedras: A urina é supersaturada com certos sais de pedra, mas a razão pela qual as pedras ocorrem apenas numa minoria de pessoas não é conhecida. Pode haver uma falta de inibidores ou um excesso de promotores na urina dos doentes com pedra. Além disso, existem inibidores naturais e sintéticos tais como certas ervas e mucopolissacáridos ácidos semi-sintéticos artificiais.
As pedras nos rins são compostas por componentes cristalinos e material orgânico (matriz), mas o significado da matriz para a formação de pedras é desconhecido. A maioria dos estudiosos acredita que a matriz determina a estrutura da pedra e é essencial para a formação da pedra.
(1) Efeito dos glicosaminoglicanos na formação de pedras.
(1) Composição dos glicosaminoglicanos: os glicosaminoglicanos (GAG), também conhecidos como mucopolissacáridos ácidos, têm um peso molecular de aproximadamente 2 a 30 kD e são componentes importantes da superfície celular e do tecido conjuntivo, desempenhando um papel importante na regulação do volume do fluido extracelular, no movimento electrolítico, na homeostase do cálcio e na deposição nos tecidos (ossificação ou calcificação, etc.) e na fibrose dos tecidos. Existem sete tipos dependendo dos monossacarídeos que compõem a unidade de dissacarídeos: ácido hialurónico; sulfato de condroitina A; sulfato de condroitina B; sulfato de condroitina C; sulfato de heparina; heparina; sulfato de queratina.
Os grupos ácido hidroxil e sulfato de hexosamina de GAG têm uma carga negativa. Todos os GAGs, excepto o ácido hialurónico, têm um grupo sulfato que se liga prontamente ao cálcio carregado positivamente e é antagónico ao ácido oxálico carregado negativamente. A heparina e as heparinas sulfatadas têm uma variedade de diferentes formas estruturais e diferentes funções. O GAG sulfatado tem um papel importante na ligação de proteínas e está envolvido na regulação da distribuição de água; um GAG pode ligar-se a centenas de moléculas de água. Foi recentemente relatado que uma proporção de GAG urinário é excretada como proteoglicanos e que os GAG podem estar envolvidos em reacções como proteoglicanos durante a cristalização e formação de pedra.
② Excreção de GAG urinário: Os adultos podem produzir 250mg de GAG em 1 dia, dos quais cerca de 10% são excretados na urina. O GAG de soro adulto normal é cerca de 2-3mg/L, do qual o componente principal é sulfato de condroitina. A maior parte do GAG na urina é um produto de enzimas proteoglicanólicas, que é filtrado através do glomérulo ou secretado na urina pelos túbulos renais. Cerca de 60% do GAG urinário é sulfato de condroitina A, 18% é sulfato de queratina, 15% é sulfato de heparana, 4% é ácido hialurónico e 2% é sulfato de condroitina B, mas nenhuma heparina.
(iii) GAG na matriz de pedras: Em 1956, Boyce descalcificou pedras com EDTA e extraiu GAG (principalmente sob a forma de mucina) da matriz. A matriz continha cerca de 1/3 de hidratos de carbono e 2/3 de proteínas. 1968 viu a descoberta de hexosamina na matriz, estabelecendo assim a presença de GAG.
Pensa-se agora que o tipo de matriz GAG varia entre os diferentes tipos de pedras, por exemplo sulfato de heparano é o principal componente na matriz de pedras de oxalato de cálcio e ácido úrico, sulfato de heparano e ácido hialurónico na matriz de pedras de oxalato de cálcio di-hidratadas, e ácido hialurónico nas pedras de fosfato de cálcio.
O efeito do GAG na formação de pedra: o sulfato de condroitina A demonstrou inibir a aglutinação dos cristais de oxalato, enquanto que o sulfato de heparan e o ácido hialurónico não inibem nem mesmo promovem a aglutinação dos cristais de oxalato de cálcio. As concentrações de sulfato de heparano e ácido hialurónico aumentaram a promoção da aglutinação cristalina do oxalato de cálcio. O sulfato de heparano tem um efeito ligeiramente superior ao do ácido hialurónico na aglutinação dos cristais de oxalato de cálcio, enquanto uma mistura dos dois tem uma actividade de aglutinação-promotriz muito forte.
(2) Papel das macromoléculas matriciais na formação de pedras.
(1) Proteína Tamm-Horsfall (THP): THP é a principal mucina presente na urina, sintetizada pelo aparelho de Golgi nas células epiteliais dos ramos ascendentes espessos dos ramos medulares do rim, e pode ligar o cálcio. A maioria dos autores acredita que a proteína TH pode tanto inibir como promover a formação de pedra.
A nefrocalcina, um ácido poliaspártico e ácido poliglutâmico que inibe o crescimento de cristais de oxalato de cálcio em monohidrato, pode ser extraída da urina humana por cromatografia, e tem sido estudada há mais de 10 anos por Nakagawa e Coe et al. A sua composição em aminoácidos é caracterizada por um elevado teor de ácido aspártico e ácido glutâmico, e um teor muito baixo de lisina, arginina, tirosina, fenilalanina e triptofano. A imuno-histoquímica foi aplicada para a localizar nos túbulos renais proximais e nos ramos superiores das alças medulares.
(iii) Proteína de matriz cristalina (CMP): Em 1991, Ryall et al. extraíram uma proteína de cristais de oxalato de cálcio que inibiu fortemente a cristalização do oxalato de cálcio e chamaram-lhe CMP (31kD), com uma extremidade N-terminal idêntica à trombospondina humana e um peptídeo activo C-terminal (semelhante ao peptídeo activo da trombospondina humana). O CMP tem um forte efeito inibidor sobre o crescimento e aglutinação dos cristais de oxalato de cálcio. A imuno-histoquímica revelou a presença de CMP em todas as partes da unidade renal excepto o glomérulo, e a microscopia electrónica de imuno-scanning revelou a presença de CMP na superfície dos cristais, que, devido à presença de CMP no tecido renal e na urina, pode ser derivada não só do sangue mas também da secreção renal.
(iv) Proteínas do soro: Dussol et al. descobriram que as proteínas do soro ligadas aos cristais de oxalato de cálcio podiam entrar na matriz de pedra. A matriz também contém alfa-globulina e, ocasionalmente, gama-globulina.
OPN: OPN é uma glicoproteína que liga os osteoblastos à hidroxiapatita. A imuno-histoquímica revelou OPN dispersa nos túbulos distais dos rins normais, e quando os ratos receberam glioxalato para modelar cálculos renais, verificou-se que a quantidade de OPN aumentou com quantidades crescentes de glioxalato e causou hipertrofia e degeneração vacuolar das células tubulares, seguida de deposição de sal de cálcio e formação de núcleos de pedra. As experiências com animais mostraram que o PTH aumenta a expressão de OPN no tecido renal. A expressão OPN também pode ser aumentada no tecido renal na presença de hidronefrose, uma infecção do tracto urinário. A expressão OPN pode ser desregulamentada por estrogénios.
(vi) Calprotecção: A calproteína renal é provavelmente segregada principalmente por macrófagos e é encontrada nos túbulos distais e à volta dos mesmos. Quando são formadas pedras no rim, a calproteína local é significativamente aumentada.
4. metabolismo do ácido oxálico e formação de pedras Entre os cálculos de cálculos renais, as pedras de oxalato de cálcio são as mais comuns (cerca de 80%). Portanto, é de importância prática estudar as causas das pedras de oxalato de cálcio e o seu processo de formação.
(1) Natureza do ácido oxálico: O ácido oxálico (HOOC-COOH) é um ácido dihidroxi simples. O ácido oxálico é um produto final metabólico de muitas plantas, animais e microrganismos. O ácido oxálico existe em animais ou plantas como uma formação de sal, sendo a forma mais comum na natureza o oxalato de cálcio. O oxalato de cálcio forma o esqueleto das plantas ou o micélio dos fungos. No entanto, nos animais (especialmente humanos) é frequentemente um factor na produção de pedras.
(2) Fonte de ácido oxálico urinário: Aproximadamente 10% do ácido oxálico urinário é derivado da dieta diária, o resto do metabolismo interno. Embora o ácido oxálico dietético represente apenas 10% do ácido oxálico urinário, é uma importante causa de formação de pedra. Por exemplo, a dieta árabe é rica em ácido oxálico e baixa em cálcio, pelo que o nível urinário de cálcio pode ser mantido a um nível baixo. Devido ao aumento do ácido oxálico urinário, a incidência de pedras é significativamente maior. Além disso, a absorção intestinal de ácido oxálico aumenta significativamente numa dieta pobre em cálcio ou durante o jejum; um aumento do ácido oxálico urinário é geralmente observado após a ingestão; flutuações nos níveis de ácido oxálico urinário ocorrem devido a mudanças sazonais, ou seja, níveis mais elevados de ácido oxálico urinário durante as estações em que os vegetais estão mais disponíveis.
O ácido oxálico urinário em doentes com hiperoxalúria enterogénica é principalmente de origem alimentar. Após ressecção ileal ou anastomose jejuno-ileal (curto-circuito interintestinal), a gordura é mal absorvida e os ácidos gordos no intestino aumentam. Neste caso, o cálcio no intestino combina com ácidos gordos para formar pedras fecais, reduzindo a quantidade de cálcio ligado ao ácido oxálico e aumentando a quantidade de ácido oxálico livre que pode ser absorvido, pelo que os suplementos de cálcio podem reduzir a quantidade de ácido oxálico na urina. No entanto, o cálcio oral não deve exceder 3,0g/d, caso contrário o cálcio urinário pode ser ligeiramente elevado. Depois de beber grandes quantidades de água mineral, o cálcio urinário aumenta enquanto o ácido oxálico urinário diminui devido ao aumento da ingestão de cálcio.
(3) Factores que influenciam a excreção de ácido oxálico urinário.
(1) Ingestão de cálcio: A absorção intestinal de cálcio não aumenta excessivamente mesmo com o aumento da ingestão de cálcio devido à regulação em 1,25-(OH)2D3 e PTH. A absorção de ácido oxálico no intestino carece deste mecanismo de feedback. Se a quantidade de ácido oxálico na dieta aumenta, a quantidade de ácido oxálico livre que pode ser absorvido pelo intestino também aumenta, e a quantidade de ácido oxálico na dieta determina directamente a quantidade de ácido oxálico absorvido pelo intestino. Se a ingestão de cálcio for aumentada, a absorção de ácido oxálico é reduzida. É geralmente aceite que o ácido oxálico é filtrado do glomérulo, secretado ou reabsorvido no túbulo proximal, e que quase todo o ácido oxálico endógeno e o ácido oxálico absorvido pelo intestino é excretado pelos rins. A excreção de ácido oxálico na urina pode ser reduzida através da toma de lactato de cálcio e de preparados de citrato. Portanto, uma dieta contendo mais cálcio em geral pode ser importante para reduzir a incidência de pedras no nosso país.
②High dieta proteica: Nos últimos anos, as razões para o aumento dramático da incidência de pedras urinárias estão principalmente relacionadas com uma dieta rica em proteínas (especialmente a ingestão excessiva de proteína animal). Portanto, a ingestão excessiva de proteínas aumenta o ácido oxálico na urina e promove a formação de pedras. As razões pelas quais uma dieta rica em proteínas promove a formação de pedras podem ser que comer uma dieta rica em proteínas aumenta o ácido úrico na urina e diminui o pH da urina, o que predispõe à formação de pedras de oxalato de cálcio; o aumento do ácido úrico na urina aumenta a formação de cristais de ácido úrico e produz um efeito epífito que ajuda a formar pedras mistas de ácido úrico e oxalato de cálcio.
(iii) Dieta rica em gordura: Haruo Ito utilizou análise multivariada da relação entre a ingestão de nutrientes e o oxalato urinário. Constatou-se que o cálcio reduziu o ácido oxálico urinário. enquanto que a gordura aumentou os níveis de ácido oxálico urinário. Como a gordura consumida não é totalmente absorvida, os ácidos gordos que permanecem no intestino ligam-se ao cálcio, pelo que menos cálcio é suposto ligar-se ao ácido oxálico, resultando em mais ácido oxálico livre a ser absorvido pelo intestino e aumentando o ácido oxálico urinário.
(4) Bactérias que decompõem o ácido oxálico no intestino: As bactérias que decompõem o ácido oxálico (bifidobacterium bifidum-seno do género Lactobacillus e propionibacterium do género Propionibacterium, etc.) foram isoladas do intestino. A utilização destas bactérias intestinais poderia ser explorada como uma nova forma de prevenir a formação de cálculos renais.
(4) Pedras de oxalato de cálcio: A grande maioria dos cálculos de pedra nos rins são pedras de oxalato de cálcio. Estudos demonstraram que as pedras de oxalato de cálcio estão intimamente relacionadas com os seguintes factores.
(i) o ambiente com elevado teor de ácido oxálico no local de formação da pedra;
(ii) o envolvimento de proteínas de ligação ao cálcio na formação de núcleos cristalinos de oxalato de cálcio;
(iii) O papel dos macrófagos e das citocinas na formação de pedras de oxalato de cálcio;
(iv) a presença de inibidores de pedra de oxalato de cálcio na matriz de pedra e na urina.
O processo geral de formação de pedra oxalato de cálcio é o seguinte: os cristais formam-se na luz do túbulo distal ou nas células tubulares do rim sob as condições dos factores causais da pedra (por exemplo, hiperoxalúria, infecção e hidronefrose), e a concentração local de ácido oxálico no tecido renal também é aumentada. O primeiro permite que os cristais continuem a crescer, aglomerar-se, aderir, permanecer nas células epiteliais do lúmen tubular e formar partículas de pedra. Este último induz os macrófagos a acumular e engolir o ácido oxálico e os cristais de oxalato de cálcio, ao mesmo tempo que liberta osteopontino e calcineurina, que, com o envolvimento de citocinas, formam o núcleo da pedra e derramam-no no lúmen tubular para formar uma pedra.