O gene da linfoma de células B (BCL-2), abreviado como BCL-2, é um dos oncogenes mais conceituados na investigação da apoptose.
Apoptose é a morte autónoma e ordenada de uma célula, um processo de morte que envolve a regulação de uma gama de proteínas a fim de melhor se adaptar ao ambiente em que vive. Algumas destas proteínas promovem o evento, chamadas “proteínas pro-apoptóticas”, enquanto outras inibem o processo, chamadas “proteínas inibidoras da apoptose”. Em condições fisiológicas normais, os genes pró-apoptóticos e as moléculas inibidoras da apoptose estão em equilíbrio entre si, permitindo que a apoptose ocorra de uma forma ordenada.
A função fisiológica da BCL-2 é bloquear a apoptose e prolongar a vida celular, mas a sobreexpressão desta parte do gene pode causar um crescimento celular descontrolado e uma sobreproliferação, levando ao desenvolvimento de tumores. Portanto, o BCL-2 é actualmente a principal molécula alvo na investigação tumoral hematológica. A aplicação de inibidores do BCL-2 inibe a sobre-activação do BCL-2 e permite a morte programada de células tumorais, alcançando assim o objectivo da terapia.
As principais aplicações dos inibidores BCL-2 em tumores hematológicos são as seguintes:
- > forte>Venetoclax: aprovado pela FDA em 2016 para o tratamento de pacientes com leucemia linfocítica crónica com a mutação de supressão 7p (del 17p) e que tenham recebido pelo menos uma terapia prévia[1]. Tornou-se o primeiro inibidor Bcl-2 comercializado no mundo, lançando oficialmente a terapia do cancro visando a via da apoptose. Além disso, o venetoclax está em ensaios clínicos como agente único ou em combinação com outros agentes para o tratamento da leucemia mielóide aguda, mieloma múltiplo e linfoma não-Hodgkin.
- >forte>Obatoclax: entrou em estudos clínicos em 2005 devido à toxicidade plaquetária, com foco em ensaios em terapia combinada para leucemia linfocítica crónica, linfoma de Hodgkin, mielofibrose e síndromes mielodisplásicas.
- >forte>ABT-263 (navitoclax)
: é outro inibidor do BCL-2. Estão em curso ensaios clínicos sobre terapia única ou combinada para leucemia linfocítica crónica, leucemia linfocítica aguda e linfoma. - >forte>APG-2575: é uma terceira geração BCL-2 inibidor, que inibe selectivamente a proteína BCL-2, principalmente para tumores hematológicos, e aborda fundamentalmente a toxicidade plaquetária em termos de selectividade da proteína alvo, e está actualmente em ensaios clínicos.
Dr Xiao Dan, Departamento de Hematologia, Hospital South Hospital, Shanghai Renji Hospital, também contribuiu para este artigo