>br />Leukemias são um grupo de doenças hematológicas malignas altamente heterogéneas que consistem em múltiplas entidades de doenças independentes. A doença tem origem em mutações genéticas e proliferação clonal de células estaminais hematopoiéticas, nas quais as células leucémicas do clone perdem a capacidade de se diferenciarem e amadurecerem e estagnarem em diferentes fases do desenvolvimento celular. As células leucémicas acumulam-se na medula óssea e noutros tecidos hematopoiéticos em grande número, resultando na supressão do crescimento de células sanguíneas normais das três linhagens e infiltrando-se em todos os órgãos e tecidos do corpo, causando uma série de sintomas. O desenvolvimento de leucemia, como outros tumores, é um fenómeno biológico multifactorial, multigene, multistep, multiestágio e muito complexo. A leucemia aguda é o resultado da acumulação de mutações genéticas em células estaminais hematopoiéticas e progenitoras sob o golpe de múltiplos factores patogénicos, e as células estaminais e progenitoras acabam por se transformar malignamente em células estaminais leucémicas com capacidade de auto-renovação e vantagens em termos de proliferação e sobrevivência. Os estudos citogenéticos e epigenéticos da leucemia fizeram grandes progressos nos últimos anos, e alguns marcadores moleculares forneceram-nos novos métodos de diagnóstico diferencial e base para o julgamento prognóstico. No novo esquema de classificação da OMS (2008) para tumores de tecidos hematopoiéticos e linfóides, as anomalias citogenéticas mais reprodutíveis foram classificadas como tipos de leucemia separados. Surgiu também uma série de novos medicamentos que visam certas anomalias genéticas, abrindo novas vias de tratamento para a leucemia. Com os avanços da genética molecular, grupos colaborativos de tratamento da leucemia em todo o mundo forneceram novas directrizes para o diagnóstico e tratamento da leucemia, e estas directrizes fornecem fortes evidências para o tratamento clínico e prognóstico da leucemia.
MICM (morfologia, imunologia, genética e biologia molecular) da leucemia continua a ser a principal ferramenta para melhorar a exactidão e consistência do diagnóstico da leucemia. A morfologia das células sanguíneas e a coloração histoquímica são a base do diagnóstico da leucemia; portanto, a tipagem FAB continua a ser o método de diagnóstico mais básico e comummente utilizado para diagnosticar a leucemia aguda. A imunotipagem da leucemia é um suplemento importante e um maior aprofundamento da tipagem morfológica, que é de grande significado para o diagnóstico da leucemia. O esquema de classificação mais recente da OMS classifica as leucemias de acordo com as anomalias genéticas citogenéticas ou moleculares e tornou-se um componente importante da clinicopatogenética global da leucemia. AML). A sobrevivência dos doentes com uma relação celular primitiva de 0,20 a 0,30 mostrou-se muito semelhante à dos doentes com uma relação celular primitiva de ≥0,30, indicando que a doença já é aguda por natureza e que o prognóstico pode ser melhor se a doença for tratada o mais cedo possível. Outras diferenças incluem a classificação separada de vários tipos de LMA com translocações citogenéticas recorrentes no protocolo da OMS; classificação separada de LMA com anomalias de proliferação multilineares; tipagem separada de LMA relacionada com o tratamento; A OMS também segue os critérios de tipagem FAB para LMA numa categoria separada (tipos não específicos de LMA), na qual apenas as M0, M1, M2, M4, M5, M6, e M7 estão listadas A classificação da OMS destas anomalias citogenéticas únicas na leucemia é importante para compreender a natureza da doença, desenvolver planos de tratamento e determinar o prognóstico. As directrizes NCCN têm estratificação de risco para orientar o tratamento e o prognóstico. A nova classificação da OMS para a leucemia linfoblástica aguda (ALL) elimina os critérios morfológicos da FAB e inclui explicitamente o linfoma linfoblástico (LBL) e ALL no mesmo diagnóstico de doença, ou seja, LBL/ALL, com LBL e ALL considerados como diferentes manifestações da mesma doença. A leucemia linfoblástica/linfoma B é subdividida naqueles com anomalias genéticas recorrentes e naqueles com tipos não específicos. A tipagem imunológica é de grande importância na orientação do tratamento. A tipagem imunológica pode reflectir verdadeiramente os atributos de estágio de diferenciação e desenvolvimento de células leucémicas em TODOS os pacientes, e é também significativa para a determinação do prognóstico.
taxas de remissão completa (CR), taxas de sobrevivência sem doença (DFS) e taxas de sobrevivência global (OS) na leucemia aguda foram significativamente melhoradas nas últimas quatro décadas devido à adopção de agentes indutores de diferenciação no tratamento da leucemia promielocítica aguda (APL), melhores regimes indutores de remissão, quimioterapia de alta dose combinada e transplante de células estaminais hematopoéticas para tratamento pós remissão, e terapias de suporte melhoradas. Contudo, alguns pacientes ainda não conseguem atingir a RC tanto em LMA como em TODOS, muitos pacientes ainda têm recaídas em casos de RC, e os casos recaídos e refractários não permanecem em remissão por muito tempo mesmo que obtenham remissão, e mesmo os pacientes que se submetem ao TCTH correm o risco de recaída. Tudo isto nos revela a necessidade de melhorar ainda mais o efeito terapêutico da leucemia aguda. O tratamento da APL com vincristina e arsénico é uma grande inovação na história do tratamento da LMA, alterando o conceito anterior de confiar apenas na quimioterapia para tentar “matar completamente” as células de leucemia, e agora a taxa de CR da APL atingiu mais de 90%, e a taxa de OS de 5 anos de tratamento de manutenção alternativa com vincristina, arsénico e quimioterapia atingiu mais de 80%. O tratamento da leucemia aguda é um projecto sistémico, e para além da terapia anti-leucémica, a terapia de apoio e a gestão das complicações são importantes para se alcançar o resultado desejado. A prevenção e tratamento eficazes da leucemia hiperleucocitária, leucemia do sistema nervoso central, síndrome de lise tumoral aguda, e síndrome relacionada com o tratamento do ácido retinóico são também factores extremamente importantes que afectam o prognóstico da leucemia. A escolha do regime de remissão por indução difere entre os que não são LPA e APL. Nesta fase, o tratamento da leucemia aguda não-APL ainda se baseia na quimioterapia combinada, que é individualizada, padronizada e empírica baseada em medicina baseada em evidências. Nos últimos anos, acredita-se que a desoxorubicina (IDA) + ara-C e VDLP (vincristina, eritromicina, levomeperidina, prednisona) é um dos melhores regimes de indução de remissão em AML e TODOS, respectivamente, e a resposta ao tratamento é um importante factor prognóstico, segundo o qual o regime de tratamento deve ser ajustado de forma dinâmica. Para a quimioterapia de indução em adultos com TODOS, é dada mais ênfase à utilização da encenação MICM para desenvolver um plano de tratamento estratificado. Combinação, dose elevada e intensificação precoce são os princípios básicos do tratamento após a remissão. É actualmente considerado apropriado consolidar AML ou ALL com dose média ou alta de Ara-C ou metotrexato (MTX), HyperCCVAD/MA (CTX hiper-segmentado, VCR, ADR, DXM/ HDMTX, Ara-C) para o linfoma/leucemia de Burkitt e B- ALL maduro, e a dose alta de Ara-C, MTX de alta dose e CTX de alta dose melhoraram muito o prognóstico de T-ALL. Imatinib + VDLP resultou numa elevada taxa de CR em adultos com Ph+ ALL. Os regimes de pré-estimulação CAG (arabinosina, Ara-C, G-CSF) são adequados para idade mais avançada ou LMA secundária. A monitorização da doença residual microscópica (MRD) durante a CR pode prever uma recaída precoce e é um guia importante para determinar a intensidade da abordagem terapêutica e de tratamento após a remissão. A leucemia refractária recaída tem uma baixa taxa de remissão e um prognóstico extremamente pobre, sendo a resistência aos medicamentos primários e secundários as principais causas. Quimioterapia de alta dose com combinação de Ara-C, FLAG±IDA (fludarabina, Ara-C e G-CSF±IDA) tem sido utilizada para o tratamento da leucemia refractária recaída, com alguma eficácia. Agentes de reversão da resistência, moduladores de remodelação cromossómica, inibidores de sinalização celular, terapia anti-angiogénica, imunoterapia e terapia dirigida à leucemia estão a ser investigados para o tratamento da leucemia refractária, recaída. Foram feitos progressos importantes no tratamento da leucemia granulocítica crónica (LMC), e a aplicação de imatinib abriu uma nova era no tratamento da LMC. O imatinib é um fármaco terapêutico especificamente destinado à tirosina quinase BCR-ABL e foi aprovado pela FDA em 2001 para o tratamento de pacientes com LMC de fase crónica Ph+ resistente ao interferão ou em fase acelerada ou aguda. Contudo, alguns pacientes desenvolvem resistência primária ou secundária à imatinibe, e já existem dasatinibe de segunda geração, nilotinibe e pequenas moléculas de tirosina de terceira geração que entraram em ensaios clínicos e que se pode esperar que traga esperança aos pacientes com resistência à imatinibe. Para a leucemia linfocítica crónica (CLL) que requer tratamento, a quimioterapia pode melhorar os sinais e sintomas mas não prolonga a sobrevivência ou cura da doença. Os fármacos normalmente utilizados são o fenilbutirato de mostarda de azoto e o fludarabina, em combinação com ou sem rituximab. A fludarabina em combinação com ciclofosfamida é actualmente um regime eficaz para o tratamento de CLL.
Sobre as últimas décadas, uma vez que a investigação sobre transplante de células estaminais hematopoiéticas (TCTH) se intensificou, as pessoas ganharam uma compreensão mais racional dos seus princípios, e o TCTH fez desenvolvimentos importantes e profundos em muitos aspectos, incluindo a fonte de células estaminais hematopoiéticas, o âmbito das aplicações de transplante, estratégias e métodos de transplante, sistemas de detecção e imunoterapia. Actualmente, o TCTH allo-HSCT deve ser realizado o mais cedo possível para LMA de alto risco. Para a APL, a maioria dos estudiosos defende que o allo-HSCT deve ser considerado apenas para aqueles com CR2 em fase e teste positivo de MRD. Deve ficar claro que o allo-HSCT ainda é o único método para curar a LMC, e a eficácia do allo-HSCT é óptima dentro de 1 ano após o diagnóstico, enquanto que a eficácia do transplante diminui significativamente quando progride para fases aceleradas e agudas. Quase 85% dos TCCH realizados até à data são transplantes alogénicos, que é a modalidade de transplante alogénico mais utilizada e mais madura. Para pacientes sem irmãos HLA-alogénicos, o HLA-alogénico doador não-sangue HSCT (URD-HSCT) é também uma opção importante, especialmente com a rápida expansão e operação eficaz do registo de doadores de medula óssea nos últimos anos, e os avanços na tecnologia de correspondência genética de alta resolução HLA, tornando o URD-HSCT cada vez mais outra opção importante de transplante, com a maturação da tecnologia URD-HSCT nos últimos anos. O sistema URD-HSCT amadureceu, o URD-HSCT também alcançou uma eficácia próxima da do HSCT alogénico de irmãos. Além disso, outra vantagem potencial do URD-HSCT é que pode ter um efeito GVL mais forte do que o URD-HSCT relacionado, com uma baixa taxa de recorrência após o transplante. O HSCT Haploidentical é actualmente uma direcção altamente promissora para o transplante alogénico. A maior incidência de GVHD grave e taxas de rejeição de enxertos e taxas mais baixas de OS relativamente ao transplante de dadores alogénicos irmãos têm sido os principais factores que afectam o sucesso do TCTH haploidentical, e o transplante de medula óssea + células estaminais do sangue periférico com mobilização de G-CSF alivia a incidência de GVHD grave e melhora a taxa de sucesso do TCTH haploidentical. O TCTCTH de medula não clarificada reduziu a mortalidade não-relacionada após o transplante devido à sua reduzida toxicidade hematológica e expandiu a população alvo e as indicações para transplante alogénico, mas as suas vantagens relativas são parcialmente compensadas pela redução da intensidade do pré-tratamento e aplicações imunossupressoras pós-transplantação para recidiva leucémica e elevada mortalidade de infecção, pelo que ainda existem vários aspectos do TCTH de medula não clarificada que precisam de ser melhorados e refinados. O transplante de células estaminais do sangue do cordão umbilical (UCBT) é caracterizado por menor incidência e gravidade de GVHD e baixos requisitos de correspondência de HLA (1-2 ou mesmo 3 loci antigénicos podem ser implantados), mas também se nota que contém um menor número de células nucleadas, e em pacientes adultos, o UCBT de grande peso leva a baixas taxas de implantação e limita parcialmente a sua aplicação clínica. O sucesso do UCBT em adultos de grande peso com sangue do cordão umbilical duplo nos últimos anos prevê que a optimização contínua da eficácia do UCBT fará dele uma direcção de transplante com uma ampla margem de desenvolvimento.