A trombofilia não é uma doença única, mas uma doença ou condição que predispõe ao tromboembolismo devido a defeitos genéticos ou adquiridos em proteínas anticoagulantes, factores de coagulação, fibrina, etc., ou à presença de factores de risco adquiridos [1]. A relação entre trombose venosa e tumores foi relatada pela primeira vez pelo Professor Armand Trousseau em França, em 1865, e é provavelmente o reconhecimento mais antigo da trombofilia. O principal tipo de tromboembolismo em embolia é o tromboembolismo venoso.
As causas da [etiologia] dividem-se em duas categorias: hereditárias e adquiridas [2].
I. Factores hereditários
A trombofilia hereditária é uma doença autossómica dominante em que a trombose ocorre como resultado de defeitos hereditários em actividade anticoagulante ou fibrinolítica.
1. fator V Leiden (FVL) mutações FVL mutações são o tipo mais comum de trombofilia hereditária. A substituição da arginina (Arg) pela glutamina (Gln) na posição 506 no gene do factor V resulta em FVa ser menos susceptível à clivagem e inactivação. A FVa mutante continua a expressar actividade procoagulante, mas por outro lado é muito menos susceptível à clivagem pela proteína C activada (APC), resultando na resistência da proteína C activada (APCR), que é causada pela incapacidade da APC em hidrolisar e inactivar eficazmente a FVa e a FVIIa, resultando na produção excessiva de trombina, um estado hipercoagulável, microtrombose placentária, enfarte placentário, etc., e por fim Isto aumenta o risco de restrição do crescimento fetal, morte intra-uterina, perturbações hipertensivas da gravidez, abrupção placentária, etc.
A mutação G20210A em protrombina (PT) é apenas secundária à mutação FVL na incidência da protrombina (PT), um factor de coagulação dependente da vitamina K sintetizado pelo fígado. PT é catalisado pelo complexo de protrombina para se tornar um trombina activa, que é um jogador chave no equilíbrio dos sistemas procoagulante, anticoagulante e fibrinolítico no processo de coagulação, transformando o fibrinogénio em monómeros de fibrina que se interligam para formar uma rede e formar trombos. Também se liga à trombomodulina (MT) nas células endoteliais vasculares e activa o sistema de anticoagulação da proteína C. A incidência desta mutação é de cerca de 10% em mulheres com resultados de gravidez adversos e está fortemente associada à ocorrência de aborto espontâneo inexplicável, perturbações hipertensivas da gravidez, abrupção placentária e restrição do crescimento fetal.
A antitrombina (AT) é produzida pelo fígado, células endoteliais vasculares e megacariócitos. A AT é o principal inibidor da trombina e provoca uma alteração conformacional ao ligar-se à heparina, inactivando-a com a sua ligação de arginina exposta aos resíduos serínicos dos factores XIIa, XIa, Xa, IXa, VIIa e IIa. Há mais de 180 mutações que causam deficiência de TA, e há dois tipos de deficiência de TA: tipo I, onde os níveis de TA e a actividade são reduzidos, e tipo II, onde os níveis de TA são normais mas a função é reduzida. Até 70% das mulheres com deficiência de TA têm trombose durante este período e correm um risco significativamente maior de aborto e nado-morto [3].
Tanto o PC como o PS são glicoproteínas dependentes da vitamina K sintetizadas pelo fígado. O PC é um zymogen inactivo que se torna activado pelos complexos de trombina e trombomodulina na superfície das células endoteliais e se torna activado pela proteína C (APC), que aumenta a activação do PC 20.000 vezes. A incidência de trombose durante a gravidez e o puerpério é de 10%-19% nas pessoas com deficiência de PS ou PC [4].
5. fibrinogenemia anormal O fibrinogénio (Fg) é uma proteína glicosilada com múltiplos locais de mutação no seu gene da cadeia beta. Muitos estudiosos acreditam que os polimorfismos do gene fibrinogénio podem causar aumento dos níveis de fibrinogénio plasmático e são um factor de risco independente para trombofilia [6]. O mecanismo patológico pode ser o seguinte: (1) Fg contribui directamente para a formação de aterosclerose ao converter-se em fibrina, ligando-se a lipoproteínas de baixa densidade e estimulando a proliferação de células musculares lisas vasculares; a concentração elevada de Fg plasmático aumenta a adesão e agregação plaquetária, levando à trombose. (2) Distribuição anormal de Fg: devido à deposição de fibrina no espaço intersticial das vilosidades placentárias, necrose semelhante à fibrina dos vasos metaplásicos, resultando numa diminuição da perfusão placentária. (3) A alta concentração de Fg pode estimular as células endoteliais e/ou outras células da parede do vaso a sintetizar e secretar PAI-1 em grandes quantidades num curto período de tempo, levando a uma diminuição da actividade fibrinolítica, formação de trombos e oclusão do lúmen oficial [7].
PAI-1 é um inibidor do tPA, que é sintetizado principalmente por células endoteliais e está presente no plasma e plaquetas. As mutações PAI-1 estão estreitamente associadas ao desenvolvimento de muitas doenças tromboembólicas. No início a meados da gravidez, os trofoblastos sincíticos invadem as artérias espirais uterinas, remodelando os vasos, depositando grandes quantidades de fibrina ou proteínas semelhantes à fibrina nas paredes de pequenas artérias, e a reduzida capacidade dos trofoblastos para dissolver a fibrina pode causar microtrombose placentária, mau funcionamento da placenta, levando a perturbações hipertensivas da gravidez, FGR e outras gravidezes patológicas.
7. mutação C677T e hiperhomocysteinemia A hiperhomocysteinemia é causada por uma mutação no gene enzimático necessário para o metabolismo da homocisteína (Hcy), mutação C677T, ou uma deficiência dos cofactores vitamínicos B6, B12 e ácido fólico necessários para o metabolismo devido à desnutrição. A hiper-homocysteinemia tem um efeito inibitório significativo na formação vascular coriónica no início da gravidez, com uma redução acentuada do número de vasos coriónicos, reduzindo assim o fornecimento de sangue embrionário e levando, em última análise, à morte embrionária ou ao desenvolvimento de defeitos do tubo neural. O mecanismo pode ser devido ao ADN anormal e à metilação de proteínas, enfarte da placenta e efeitos tóxicos sobre o sistema nervoso do embrião inicial. Além disso, também pode ser associado a gravidezes patológicas como a abrupção da placenta, FGR e pré-eclâmpsia grave, estimulando a produção e libertação de radicais livres de oxigénio, causando danos endoteliais e funções anormais, estimulando a proliferação de células máquina vascular lisas, perturbando a coagulação e o sistema fibrinolítico do corpo, e afectando o metabolismo lipídico, colocando assim o corpo num estado hipercoagulável.
II. factores adquiridos
Os factores adquiridos são frequentemente factores predisponentes para eventos trombóticos em doentes com factores hereditários, e vários factores adquiridos são mais susceptíveis de ocorrer quando coexistem, com predominância da trombose venosa.
1. factores de risco fisiológicos Idade avançada (idade ≥ 35 anos), tabagismo, obesidade (IMC ≥ 27,0 Kg/m2), aumento de peso superior a 15 Kg durante a gravidez; níveis elevados de factores de coagulação adquiridos durante a gravidez, etc.
2. factores de risco patológicos Diabetes mellitus, doenças hepáticas e renais, doenças crónicas de desgaste, metabolismo lipídico anormal, lesão aguda da medula espinal ou paralisia dos membros inferiores; história médica e familiar anormal: história de hipertensão, diabetes mellitus ou história familiar, história de trombose venosa ou história familiar.
3. factores de risco obstétricos Pré-eclâmpsia (grave) e eclâmpsia, síndrome HELLP, abrupção placentária, restrição do crescimento fetal (FGR), baixo líquido amniótico; historial de gravidez grave vómitos, gravidezes múltiplas, historial de nado-morto e nado-morto, historial de aborto espontâneo e outros resultados maternos adversos; infecções puerperais, hemorragia pós-parto, etc.
4. factores de risco imunológicos Lúpus eritematoso sistémico (LES), anticorpos anti-fosfolípidos positivos (incluindo anticorpos anti-cardiolipina ou anti-lúpus), trombocitopenia idiopática, nefropatia imunitária, etc.
5. factores de risco médico: pós-IVF-ET, síndrome de hiperestimulação ovariana (OHSS), transfusão de sangue para hemorragia pós-parto, cesariana ou parto assistido vaginal, rotura uterina, medicamentos hemostáticos pós-operatórios, contraceptivos orais, etc. Outros como a travagem por mais de 3 dias, a síndrome de viagem de longa distância ou de classe económica, etc.
[Pathogenesis].
A trombofilia não ocorre necessariamente, mas pode ser devida a desequilíbrio nos mecanismos de coagulação-anticoagulação ou actividade fibrinolítica, microtrombose das artérias espiraladas ou vasos coriónicos do útero, resultando em má perfusão placentária ou mesmo infarto, o que pode levar a uma variedade de resultados adversos na gravidez [8]: aborto espontâneo recorrente, pré-eclâmpsia precoce grave de gravidade grave, anomalias de coagulação neonatal, nado-morto e nado-morto, etc. A presença de trombofilia deve ser considerada na patologia da placenta .
1. patologia placentária e circulação materna na trombofilia da gravidez
A patologia placentária na trombofilia da gravidez deve-se principalmente a uma perfusão materna inadequada, ou pode ser que a gravidez acelere a propensão para a trombose por condições pré-existentes. Exemplos incluem: depósitos maciços de fibrina em torno do cório, trombose subcoriónica, hematoma fúndico (também conhecido como hematoma retroplacentário), aterosclerose aguda das artérias em espiral, enfarte da placenta, abrupção da placenta, cordão umbilical fino ou redução do peso da placenta.
2 Lesões placentárias com tendência para embolia e circulação fetal durante a gravidez
A placenta completamente desenvolvida e a sua circulação fetal estão ligadas ao feto através do cordão umbilical, onde duas artérias dentro do cordão anastomose perto da fixação da placenta (anastomose de Hyrtl). Esta anastomose fisiológica assegura que quando uma artéria é ocluída, a perfusão fetal de toda a placenta é mantida. A circulação fetal na embolia de gravidez é dividida em perturbações circulatórias no feto e trombose vascular fetal.
As principais perturbações circulatórias no feto são a ausência de anastomose entre os vasos da vasculatura coriónica, a formação de ângulos agudos entre os vasos orientados horizontal e verticalmente, a exposição das paredes dos vasos coriónicos a substâncias tóxicas (por exemplo, ácidos biliares e citocinas em mecónio), e factores do cordão que afectam o fluxo sanguíneo umbilical (por exemplo, fixação torcida, marginal, membranosa ou bifurcada do cordão).
A trombose da vasculatura fetal é dividida em trombose oclusiva e não oclusiva, sendo a trombose oclusiva mais perigosa para o feto. A trombose vascular fetal ocorre mais frequentemente nos vasos superficiais da placenta e nos vasos do córion seco, mais frequentemente nas veias da superfície fetal da placenta e nas veias dentro da placenta, e ocasionalmente em associação com a trombose do cordão umbilical. A trombose oclusiva é vista como vasos aumentados, inchados e rígidos, e a trombose não oclusiva como trombose apensa e almofadas intimais. Outras condições incluem endovasculite hemorrágica, vasculopatia coróide e angiomatose coróide, perivasculite crónica e displasia das vilosidades terminais.
[Apresentação clínica]
A característica clínica mais importante é a tendência para a ocorrência de trombose, eventualmente sob a forma de doença tromboembólica venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP), com um aumento da incidência de trombose arterial em algumas doenças. Portanto, a vigilância clínica deve ser exercida para os vários factores de risco de trombofilia e o seu impacto na mãe e na criança: por exemplo, pré-eclâmpsia grave, abrupção da placenta, FGR, líquido amniótico baixo e aborto espontâneo recorrente.
A TVP ocorre mais frequentemente nos membros inferiores, particularmente nas veias peroneais. Inchaço assimétrico (>1cm de diferença de circunferência no mesmo local), dor (sinal Htoman positivo) e veias varicosas superficiais são os três principais sintomas da TVP dos membros inferiores. A localização da trombose venosa pode ser inicialmente estimada a partir do plano de inchaço nos membros inferiores. O edema bilateral dos membros inferiores é indicativo de trombose da veia cava inferior. A natureza da dor é cãibra ou baça. As varizes superficiais são um sinal de aumento da pressão venosa e o estabelecimento de circulação colateral. Uma proporção significativa de TVP não tem manifestações clínicas óbvias e são referidas como TVP ‘silenciosas’; a trombose venosa mesentérica pode apresentar um quadro clínico semelhante ao de um abdómen agudo.
Os principais sinais clínicos de EP são hemoptise, dores no peito e dispneia, mas na maioria dos casos não existe um quadro clínico típico. A embolia pulmonar deve ser altamente suspeita em doentes com TVP das extremidades inferiores que apresentem tensão torácica, falta de ar, hemoptise, ou síncope súbita, e baixa saturação de oxigénio apesar da oxigenação, especialmente em doentes com TVP “silenciosa”, que podem também apresentar pneumonia e derrame pleural, bem como manifestações semelhantes a angina de peito ou mesmo enfarte do miocárdio.
[Rastreio]
A maioria das mulheres grávidas com embolia tem uma condição que as predispõe a embolia, tal como uma predisposição genética à embolia, ou secundária a uma doença ou factor (embolia adquirida). O rastreio requer, portanto, um cuidadoso historial médico e familiar e a presença de factores de risco de embolia (todas as causas acima mencionadas). Cada rastreio deve ser baseado num equilíbrio de risco para o desenvolvimento do embolismo.
O diagnóstico da embolia pode geralmente ser dividido em testes de rastreio e testes de confirmação. No entanto, como os testes confirmatórios são geralmente realizados utilizando análises de ADN, os resultados dos testes genéticos, embora definitivos, estão sujeitos a variação interlaboratorial e algumas predisposições genéticas à trombofilia têm uma vasta gama de mutações, o que dificulta a realização rotineira de uma análise genética abrangente. Na maioria dos casos, a causa primária da trombose é o resultado de uma sobreposição de múltiplos mecanismos. Por conseguinte, alguns testes de rastreio são os testes de confirmação utilizados [9].
Em 2006, o College of American Pathologists fez recomendações consensuais para um pensamento baseado na evidência sobre o diagnóstico da trombofilia [10].
O teste de rastreio inicial é o quadruplo da coagulação, que inclui o tempo de protrombina (TT), tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial activada (APTT). O rastreio de trombofilia é realizado em mulheres grávidas com morte fetal a meio ou fim da gravidez, e um historial de gravidez e parto adversos: por exemplo, títulos de anticorpos anticardiolipina são realizados em mulheres grávidas com nados-mortos e abortos recorrentes. Ecrã para testes de AT, PC, deficiência de PS e FVL e análise genética para protrombina G20210A em doentes com tromboembolismo venoso recorrente inexplicável ou de início precoce em qualquer idade.
[Tratamento].
Indicações para o tratamento Mulheres com uma história hereditária clara de trombofilia; história familiar ou história passada de trombose venosa, embolia pulmonar, etc.; história de gravidezes adversas tais como 3 ou mais abortos espontâneos, nados-mortos, testes de coagulação anormal; lúpus eritematoso sistémico combinado (LES), síndrome antifosfolipídica (SAF); complicações obstétricas da gravidez actual tais como diabetes mellitus gestacional, pré-eclâmpsia, FGR Alguns doentes com doenças cardíacas na gravidez, por exemplo, substituição da válvula cardíaca, lesões da válvula mitral do coração com fibrilação atrial.
2. medidas de tratamento
A investigação sobre anticoagulação obstétrica é relativamente recente, e a maioria dos relatórios no país e no estrangeiro ainda carece de ensaios clínicos e estudos controlados com grandes amostras. Não há uniformidade na escolha do anticoagulante, grupo alvo, dose e eficácia do anticoagulante; actualmente, a maioria dos protocolos acordados baseiam-se na LMWH e podem ser complementados com outros anticoagulantes de acordo com o estado da mulher grávida.
A investigação estrangeira sobre trombofilia sugere que os anticoagulantes de dose elevada devem ser utilizados durante todo o curso da gravidez em pacientes que necessitem de anticoagulação a longo prazo (por exemplo, após substituição da válvula protética), pacientes com síndrome de anti-cardiolipina e pacientes com antecedentes de trombose; a anticoagulação de dose média deve ser administrada a mulheres grávidas com potencial para trombose, mas se os pacientes com trombofilia tiverem tendência para trombose, como por exemplo quando estão feridos ou acamados, correm um risco acrescido e devem ser tratados com anticoagulação de dose elevada. A anticoagulação em pequenas doses é dada a mulheres grávidas com um historial de trombose inexplicável [11]. Para complicações na gravidez relacionadas com doenças hipercoaguláveis, aplicar uma terapia de dose baixa ou moderada. A referência da dose de tratamento é LMHW5000U subcutaneamente uma vez cada 12 horas ou enoxaparina 80mg por dia como dose alta, e LMWH5000U subcutaneamente uma vez por dia ou enoxaparina 40mg por dia como dose baixa. LMWH combinado com aspirina de baixa dose tem sido reportado no estrangeiro como a melhor opção de tratamento para prevenir o aborto espontâneo em gravidezes propensas a embolia, mas mais uma vez, faltam grandes ensaios controlados aleatorizados.
Durante a terapia de anticoagulação, deve ser prestada atenção à monitorização dos indicadores de hemorragia e coagulação. A LMWH deve ser utilizada para manter os níveis de D-dímero entre 0,3 e 0,5 mg/L, e o medicamento deve ser descontinuado quando o D-dímero cair abaixo de 0,3 mg/L. Para uma utilização a longo prazo da warfarina de sódio, controlar a Relação Internacional Normalizada (INR) em 1,5-2,0. Chyron não recomenda mudar para LMWH no primeiro trimestre de gravidez e por volta do momento do parto devido aos riscos para a mãe e o bebé.
3. terapia trombolítica
O objectivo do tratamento é dissolver o trombo, restaurar rapidamente a microcirculação na área infartada e obter uma perfusão precoce do fluxo sanguíneo para reduzir os danos estruturais e funcionais às células. Devido ao elevado risco de terapia trombolítica, deve ser aplicada com extremo cuidado, exigindo um controlo rigoroso das indicações e do tempo de administração, de preferência dentro de 3 horas após o início. Urokinase é normalmente utilizada, 60,000-100,000 U/d, em 2-3 doses, mantida por 1~2 horas durante 7~10 dias. A dose pode chegar a 1,2 milhões de U durante 3 a 5 dias.
Prevenção
1. sensibilizar para a prevenção
Entre 1995 e 2008, o American College of Chest Physicians (ACCP) reviu três vezes as directrizes para o tratamento da trombose venosa na gravidez; o rastreio e a prevenção e tratamento da trombofilia na gravidez foram continuamente melhorados e revistos. Até à data, a trombofilia e as suas complicações na gravidez têm recebido atenção multidisciplinar e a investigação está a ser progressivamente conduzida. A melhoria da consciência e gestão do embolismo pode melhorar os resultados adversos da gravidez a ele associados.
2 Prevenção das complicações da embolia
As complicações da trombofilia na gravidez incluem pré-eclâmpsia ou (e) eclâmpsia, FGR, amniocentese, abrupção da placenta, ou parto prematuro morfologicamente normal e abortos repetidos inexplicáveis devido a disfunção placentária grave, que podem não se manifestar clinicamente como trombose, mas ainda estão em risco de resultados adversos em gravidezes subsequentes. A sua prevenção deve incluir 3 aspectos: identificação de factores de risco, rastreio e testes para indicadores apropriados e intervenções farmacológicas profilácticas.
Para além das complicações trombofílicas acima mencionadas, na ausência de um historial de gravidez adversa, o rastreio dos indicadores de trombofilia deve ser realizado em casos de anomalias de coagulação, anomalias lipídicas, hipercoagulação sanguínea grave, e anomalias clínicas, tais como hipoidrâmnio simples na metade ou no final da gravidez, ecogenicidade anormal ou progressiva da placenta na ecografia, fluxo sanguíneo umbilical anormal ou FGR, especialmente em casos de pré-eclâmpsia. Teste do sistema de coagulação-fibrinolítico, indicadores de autoanticorpos, monitorização da placenta-fetal, monitorização de fluidos amnióticos e observação dinâmica.
Anticoagulantes profilácticos, incluindo heparina normal (UFH) e heparina molecular baixa (LMWH), aspirina de baixa dose e um antagonista vitamínico (warfarina de sódio). A recomendação ACCP para UFH profiláctico é de 5000 U por subcutano a cada 12 horas; doses moderadas de UFH são anti-Xa 0,1 a 0,3 U/ml de dose de UFH a cada 12 horas. A dose ajustada de FUH é uma dose de UFH na gama terapêutica de APTT, administrada subcutaneamente a cada 12 horas. Dosagem profiláctica LMWH: dalteparin 5000 U subcutane uma vez por dia. Tinzaparina 4500 U subcutaneamente uma vez por dia; ou Enoxaparina 40 mg subcutaneamente uma vez por dia. Dose moderada LMWH: dalteparin 5000 U subcutaneamente a cada 12 horas. Tinzaparina 4500 U subcutaneamente uma vez por dia; ou enoxaparina 40 mg subcutaneamente a cada 12 horas [12]. A maioria dos estudos conclui que a aplicação de aspirina de baixa dose no início da gravidez não aumenta o risco de malformações congénitas e que a aplicação de aspirina de baixa dose (<150 mg/d) em meados ou finais da gravidez é segura para o feto. Se indicado, deve ser aplicado cedo. Outros anticoagulantes tais como antagonistas da vitamina K: a warfarina sódica passa através da placenta e é evitada no início da gravidez, mas pode ser utilizada para anticoagulação pós-natal. No entanto, em mulheres grávidas após a substituição da aba, o compromisso é continuar a usar warfarina. Se outros antioxidantes como a vitamina C e a vitamina E podem prevenir complicações da gravidez em pacientes com embolia fácil depende de mais investigação.