A hiperplasia adrenocortical congénita (CAH) é um grupo de perturbações autossómicas recessivas causadas por defeitos enzimáticos na via de síntese da hormona adrenocortical, com uma prevalência de 1 em 16.000 a 1 em 20.000 recém-nascidos. As deficiências enzimáticas mais comuns incluem 21-hidroxilase, 11β-hidroxilase, 3β-desidrogenase esteróide e 17α-hidroxilase deficiente. A base do tratamento é a utilização vitalícia de corticosteróides. A hiperplasia adrenocortical congénita é um grupo de doenças causadas por deficiências enzimáticas na via de síntese da hormona adrenocortical e é uma desordem autossómica recessiva com uma prevalência de 1 em 20.000 recém-nascidos. Mais de 90% das crianças com HAC são afectadas por esta deficiência enzimática. A esteróide 21 hidroxilase é codificada por,GYP21A2, também conhecida como,GYP21 ou P450c21, uma enzima citocromo P450 localizada no retículo endoplasmático do córtex adrenal. Ela catalisa a conversão de 17-hidroxiprogesterona em 11-deoxicortisol (um precursor do cortisol) e progesterona em desoxicorticosterona (um precursor da aldosterona).21 Uma diminuição ou ausência da actividade da hidroxilase impediria a síntese do cortisol. O córtex adrenal é estimulado pela adrenalina e produz excesso de precursores do cortisol. Alguns precursores podem ser convertidos em andrógenos, levando frequentemente a um crescimento pós-natal acelerado, e os recém-nascidos femininos gravemente afectados podem ter sinais de masculinização genital externa. A deficiência complicada de aldosterona pode causar perda de sal, caracterizada por paragem do crescimento, redução do volume sanguíneo e choque. 21 deficiência de hidroxilase é um dos três tipos de CAH que podem causar masculinização feminina, enquanto outros tipos de deficiência enzimática podem causar pseudo-hermafroditismo masculino. A identificação dos diferentes tipos depende das medições do nível hormonal e da análise do genótipo. As manifestações clínicas e a tipagem da deficiência de 21-hidroxilase podem ser divididas em três tipos: desperdício de sal, masculinização pura e atípica, dependendo do grau de deficiência de 21-hidroxilase. O tipo mais grave e clássico é o fenótipo de desperdício de sal, que é causado por uma deficiência completa de 21-hidroxilase, com deficiência de cortisol e biossíntese de aldosterona. Se o tratamento não for oportuno, a morte pode ocorrer devido ao colapso circulatório. A virilização simples é causada por uma deficiência incompleta de 21-hidroxilase, mas a síntese de aldosterona é normal. As fêmeas presentes com pseudo-hermafroditismo e mostram graus variáveis de masculinidade ao nascimento. Nos machos, a pseudo-precocepção da puberdade pode ser assintomática à nascença, com sinais de puberdade precoce a aparecerem após os primeiros 6 meses de vida. Tanto os rapazes como as raparigas apresentam um crescimento físico rápido, com idade óssea superior à idade e baixa estatura na idade adulta, e podem apresentar pigmentação da pele e das mucosas sem sintomas de perda de sal. O tipo suave ou não-clássico, também conhecido como late-onset, é uma variante causada por uma ligeira deficiência da enzima 21 hidroxilase e é frequentemente assintomático ou mostra os sintomas correspondentes de sobrecarga androgénica pós-natal. A apresentação clínica varia e a idade de início varia. A masculinidade não aparece até à infância ou adolescência. Nos rapazes, o aparecimento precoce de pêlos púbicos, puberdade precoce, crescimento acelerado e idade óssea precoce; nas raparigas, pode ocorrer menarca atrasada, amenorreia primária, hirsutismo e infertilidade. O diagnóstico de HAC em recém-nascidos e crianças deve basear-se na presença de malformações da genitália externa ao nascimento, um clitóris aumentado, um pénis grande, uma altura significativamente superior à das crianças da mesma idade na primeira infância mas inferior ao normal na idade adulta, nenhum desenvolvimento de características sexuais secundárias nas fêmeas adolescentes, amenorreia, uma voz espessa, nós laríngeos, pêlos pesados do corpo, uma distribuição de pêlos pubianos masculinos, músculos relativamente bem desenvolvidos e pigmentação da pele e genitália externa. Um exame mais aprofundado revela uma idade óssea acentuadamente precoce, um cariótipo de 46XX, 17 cetonas elevadas e 17 hidroxilóis urinários normais, e nenhuma hipertensão, o que excluiria a masculinização feminina e a puberdade precoce masculina devido a 11 deficiências de hidroxilase. Qualquer criança com perda de sal, falta de aumento da massa corporal ou dificuldade em identificar o sexo da vulva deve ser suspeita de ter esta doença e as investigações necessárias devem ser efectuadas para fazer um diagnóstico precoce e um tratamento racional para evitar a crise de perda de sal. No período neonatal, a perda de sal deve também ser diferenciada da estenose pilórica e atresia esofágica. Nas crianças, testes clínicos e laboratoriais devem ser utilizados para identificar a puberdade precoce, hermafroditismo, síndrome do ovário policístico (P-COS), tumores da cortical adrenal e tumores gonadais. Avaliação clínica de recém-nascidos a termo e pré-termo Qualquer recém-nascido com anomalias genitais externas ao nascimento, suspeita de CAH, ou 17 hidroxiprogesterona anormal no rastreio de recém-nascidos deve ser avaliado clinicamente. A avaliação inclui um historial detalhado, exame físico, exame ultra-sónico das gónadas e glândulas supra-renais, cariotipagem, e teste dos níveis de 17 hidroxiprogesterona sérica ou plasmática. São necessários 17 testes consecutivos de hidroxiprogesterona em bebés prematuros para evitar resultados falsos positivos em crianças com CAH. A progesterona urinária é mais específica do que o soro 17 de hidroxiprogesterona para confirmar a CAH em bebés prematuros, mas este teste ainda não é amplamente utilizado na prática clínica. O objectivo do rastreio neonatal para a HAC é prevenir crises adrenais neonatais, choque e as suas sequelas, reduzir a mortalidade, prevenir a masculinização feminina e mitigar as consequências da acção excessiva dos andrógenos (incluindo o eventual desenvolvimento de O rastreio neonatal CAH é realizado principalmente para a clássica 21 hidroxilase. Nos últimos anos, a despistagem de recém-nascidos para a CAH tornou-se mais generalizada no estrangeiro e as crises adrenais em crianças com CAH tornaram-se menos comuns. Os níveis séricos de hidroxiprogesterona 17 estão significativamente elevados em doentes com deficiência de hidroxilase 21 clássica. Os níveis de hidroxiprogesterona do soro 17 excedem frequentemente 10.000 ng/L (300 nmol/L) em crianças testadas aleatoriamente por radioimunoensaio e são inferiores a 100 ng/L (3 nmol/L) em recém-nascidos normais. Este método tem sido utilizado para determinar o nível de 17 hidroxiprogesterona em manchas de sangue de papel de filtro para rastreio de recém-nascidos. O rastreio do recém-nascido é melhor realizado 2-4 d após o nascimento. O valor de referência para 17 hidroxiprogesterona no rastreio baseia-se na idade gestacional ou na massa corporal, mas é mais razoável dividi-lo por idade gestacional. O diagnóstico precoce pode reduzir significativamente a incidência de crise adrenal e mortalidade, especialmente em crianças do sexo masculino sem sinais óbvios à nascença. 3. diagnóstico de CAH sem sal O teste electrolítico em crianças com CAH com perda de sal pode não ser significativamente anormal no primeiro dia ou semanas de vida. O diagnóstico pode ser diferenciado da masculinização pura por níveis de soro ou plasma e/ou electrólito de urina medidos em série, actividade plasmática de renina (PRA) ou níveis de renina directa e biologia molecular do CYP21. O padrão de ouro hormonal para diferenciar 21 deficiências de hidroxilase de outras deficiências de esteroides sintetase é o teste de estimulação da hormona adrenocorticotrópica (ACTH) alfa1-24. O teste é realizado através de impulso intravenoso de 0,125 ou 0,25 mg de α1-24 ACTH e medem-se o valor de base e a concentração de massa sérica de 17 hidroxiprogesterona a 60 min. Não há diferença de idade nos critérios de concentração de 17-hidroxiprogesterona utilizados para diagnosticar a deficiência de 21-hidroxilase. As maiores concentrações de massa de 17-hidroxiprogesterona foram encontradas em crianças com perda de sal estimulada por ACTH, até 100.000 ng/L (300 nmol/L), 10.000-30.000 ng/L (300-1.000 nmol/L) em crianças com masculinização simples, e 1.500-10.000 ng/L (50-300 nmol/L) em crianças atípicas. O teste é realizado antes das 8Am porque os valores da base de soro ou saliva 17-hidroxiprogesterona podem ser normais quando testados aleatoriamente em doentes com deficiência atípica de 21-hidroxilase. O diagnóstico pré-natal e o tratamento de famílias com pacientes com HAC prevalente devem ser submetidos a aconselhamento genético e diagnóstico pré-natal para esclarecer o estado fetal precocemente. Os principais métodos de diagnóstico pré-natal actualmente utilizados são a análise do ADN de vilosidades placentárias ou células de líquido amniótico, diagnóstico sexual, progesterona de líquido amniótico, 17-hidroxiprogesterona e medição de androstenediona. O diagnóstico pré-natal utilizando células fetais do sangue materno no início da gravidez para determinar o sexo e o estado da doença do feto está a ser estudado. O diagnóstico pré-natal pode identificar a presença ou ausência de doença fetal. No caso de uma criança do sexo feminino, a dexametasona (DEX), administrada oralmente à mãe nas fases iniciais da gravidez, é eficaz na prevenção do desenvolvimento de malformações genitais. Os critérios de selecção para o tratamento pré-natal são: 1. irmão ou parente de primeiro grau com análise de ADN confirmando a presença de uma mutação que provoca a CAH clássica; 2. pai com CAH; 3. acesso a análises genéticas rápidas e de alta qualidade; 4. tratamento iniciado menos de 9 semanas antes do último período menstrual; 5. relutância em recorrer ao aborto terapêutico; 6. boa adesão da mãe. A dose de DEX é de 20 μg/(kg.d) em 3 doses orais, com início o mais tardar 9 semanas de gestação. A pressão arterial, massa corporal, glucosúria, hemoglobina glicosilada, cortisona plasmática, sulfato de desidroepiandrosterona e níveis de androstenediona devem ser medidos a cada 2 meses no início do tratamento, e os níveis de estriol plasmático ou urinário devem ser medidos após 15-20 semanas de gravidez. 80% dos doentes são efectivamente tratados. Embora numerosos estudos não tenham encontrado efeitos tóxicos do DEX no tratamento pré-natal da deficiência de 21-hidroxilase, os efeitos a longo prazo do tratamento pré-natal com DEX oral continuam a não ser claros até à data. Glucocorticoides (GC) GC inibe a secreção de excesso de hormona libertadora de adrenocorticóides (CRH) e hormonas supra-renais do hipotálamo e da hipófise, e inibe a produção de excesso de hormonas sexuais pelas glândulas supra-renais. O regime clássico de drogas padrão para a deficiência de 21-hidroxilase consiste no uso vitalício de GC, sendo a hidrocortisona (HC) a droga de escolha. Devem ser administradas doses elevadas de GC no início do tratamento para suprimir os níveis acentuadamente elevados de hormonas adrenais, geralmente HC 50mg/(m2.d) [25mg/(m2.d) na infância]. A fase de manutenção do tratamento é de 10-20mg/(m2.d), tudo dividido em 3 doses. Doses de até 100mg/(m2.d) de HC são utilizadas na presença de crise adrenal ou outras condições de risco de vida. Os glicocorticóides de acção prolongada podem ser utilizados em doentes que tenham parado ou quase parado de crescer. Prednidolene (PR) 2-4 mg/(m2.d) em duas doses divididas e DEX 0,250-0,375 mg/(m2.d) uma vez/d. Estudos clínicos constataram que o HC tem menos efeito no crescimento do que a prednisolona e que as crianças que são diagnosticadas prontamente e tratadas correctamente com HC acabam por se aproximar da altura normal. Características semelhantes às de um “Cushing-like”. A dose de GC deve ser mantida na dose mais baixa possível para suprimir adequadamente os andrógenos, controlar os sintomas de masculinização e manter o crescimento normal. A dose deve ser ajustada a tempo para tratamento na infância de acordo com os níveis hormonais, normalmente 17-hidroxiprogesterona a um nível parcialmente suprimido de 100-1000 ng/L (3-30 nmol/L). . O excesso de GC pode levar a níveis normais de 17-hidroxiprogesterona, mas pode levar ao desenvolvimento da síndrome de Cushing induzida medicamente. Os níveis de androstenediona e testosterona devem ser mantidos a níveis adequados à idade e ao sexo. Outros indicadores de eficácia incluem a avaliação da idade óssea e o controlo das curvas de crescimento. Os bebés assintomáticos ou crianças com deficiência atípica de 21-hidroxilase muitas vezes não necessitam de tratamento. Os bebés com HAC atípico identificados durante o rastreio neonatal devem ser monitorizados de perto para detectar sinais de sobrecarga de androgénio e tratados prontamente. 2. Mineralocorticoides (MC) MC pode agir em concertação com GC para reduzir ainda mais a secreção de ACTH na criança. Além do tratamento com GC, o tratamento com MC deve ser dado a crianças com perda de sal, geralmente fludrocortisona 0,1-0,2mg/d. Também devem ser dados suplementos de sódio para corrigir perturbações da água e electrólitos. 3. Hormona de crescimento (GH) e análogos de hormona libertadora de gonadotropina (GnRHa) GnRHa) A terapia de substituição de GC tem sido utilizada como tratamento básico para a HAC, mas o seu efeito inibidor do crescimento combinado com o hiperandrogenismo prolongado limita o crescimento em altura de crianças com HAC. Embora as crianças sejam frequentemente mais altas do que o normal no início da doença, a maioria acaba por ser curta devido à puberdade precoce e à cura epifisária acelerada. Estudos recentes demonstraram que o GH é eficaz para aumentar a taxa de crescimento de crianças que recebem terapia de GC a longo prazo e que a combinação de GC e GnRHa melhora a altura final das crianças com puberdade precoce central. Lin-Su et al. combinaram GH [0,3 mg/(kg.semana) em 7 injecções] com uma hormona analógica luteinizante liberadora de hormonas (LHRHa, 300 μg/kg intramuscularmente a cada 4 semanas) em crianças com CAH puberdade e descobriram que este regime melhorou significativamente a altura final das crianças. contraria a redução da taxa de crescimento causada pelo tratamento com LHRHa e GC. Neste estudo, a puberdade central foi definida como pico LH/FSH superior a 1 após um teste de estimulação intramuscular LHRH de 2h, e a cessação do tratamento com GH foi definida como uma taxa de crescimento inferior a 1,5cm/ano durante mais de 6 meses e uma idade óssea superior a 15 anos (feminino) ou superior a 17 anos (masculino). ou uma taxa de crescimento inferior a 3 cm/ano durante mais de 6 meses e uma idade óssea superior a 13 anos (fêmeas) ou superior a 14 anos (machos). O factor de crescimento-1 (IGF-1) semelhante à insulina humana, a proteína-3 (IGFBP3), os níveis de hemoglobina glicosilada e a função tiroideia devem ser monitorizados durante o tratamento. O tratamento precoce e a correcção cirúrgica das deformidades são importantes para o bem-estar físico e psicológico da criança, mas é necessária mais investigação sobre a idade apropriada e o método de cirurgia. A melhor altura para operar é entre 2 e 6 meses de idade, quando os tecidos da criança são mais plásticos e os danos psicológicos para a criança são mínimos.