Alterações histológicas devidas à elevação crónica da ACTH e alterações sistémicas devidas à falta de produtos de cortisol. A elevação da ACTH é causada por níveis baixos de cortisol, enquanto a redução do cortisol se deve a uma deficiência ou falta de uma das cinco enzimas essenciais para a síntese do cortisol a partir do colesterol. O bloqueio de cada uma destas enzimas provoca uma deficiência caraterística e a acumulação de determinados precursores das hormonas supra-renais. No tipo comum de hiperplasia suprarrenal congénita (HAC), a enzima bloqueada tem uma acumulação pré-metabólica na vizinhança e é metabolizada em androgénios supra-renais através de um bypass. A masculinização hiperplásica congénita da suprarrenal ocorre quando um bloqueio enzimático (por exemplo, deficiência de 21-hidroxilase) provoca a acumulação de androgénios, resultando em vários graus de masculinização no feto feminino afetado. Se a enzima bloqueada reduzir a síntese de androgénios, provoca hipermasculinização, resultando em hipermasculinização no feto masculino afetado. Várias doenças autossómicas recessivas podem causar HAC e, uma vez que os órgãos genitais externos dos bebés afectados são indistinguíveis entre os sexos, os bebés hipermasculinos do sexo masculino são indistinguíveis dos bebés hipermasculinos do sexo feminino ao exame físico e fornecem apenas algumas pistas para o diagnóstico inicial. A apresentação típica é uma estrutura semelhante a um pénis, mais comprida e maior do que o clítoris, mas mais pequena do que o pénis, com uma única abertura do seio urogenital na base deste pénis e vários graus de fusão incompleta das pregas labiais e escrotais. Um nível basal de 17-hidroxiprogesterona >8ng/ml confirma o diagnóstico de CAH causada pela 21-hidroxilase. É necessário um teste de estimulação com ACTH para diferenciar as diferentes causas de CAH. Os níveis dos precursores das hormonas supra-renais são medidos antes e 30 minutos após a injeção intravenosa de 250 μg de ACTH sintética. A elevação dos diferentes precursores e a relação entre eles ajudam a diagnosticar cada defeito enzimático. Alguns defeitos enzimáticos (como a deficiência tardia de 21 ou 11-beta-hidroxilase) não mostram uma masculinização significativa até ao final da infância, puberdade e idade adulta. Os sintomas incluem aumento do clítoris ou do pénis, hirsutismo, dermatite seborreica, voz baixa, crescimento acelerado em altura, mas encerramento prematuro das epífises (placas de crescimento nos ossos longos), o que acaba por conduzir a uma baixa estatura, músculos fortes, calvície temporária, amenorreia e menorragia em adultos. Deficiência de 21-hidroxilase 90% da CAH é causada por esta deficiência enzimática. A incidência varia entre 1/10.000 e 1/15.000 nados vivos. Verifica-se um aumento de produtos como a progesterona, a 17-hidroxiprogesterona, a dehidroepiandrosterona (DHEA), um androgénio mais fraco que masculiniza as crianças do sexo feminino afectadas, e a androstenediona, acompanhado de níveis baixos ou ausentes de cortisol e aldosterona no plasma. Os metabolitos urinários destes precursores (17-cetoesteróides e triol de progesterona) são mais elevados do que o normal. A redução da secreção de aldosterona leva a um baixo nível de sódio e a um alto nível de potássio como resultado da perda de sal, com um consequente aumento da atividade da renina plasmática. No caso de uma deficiência parcial da enzima, que não revela uma deficiência de aldosterona, o sódio e o potássio do doente permanecem normais. Existe uma maior probabilidade de estar relacionada com um único tipo de HLA. O diagnóstico e o tratamento durante a gravidez não são eficazes. O estado de portador (heterozigótico) também pode ser diagnosticado na infância e na idade adulta. O tratamento da deficiência de 21-hidroxilase consiste na reposição de glucocorticóides (hidrocortisona, acetato de cortisona ou prednisona) e, se necessário, na reposição de corticosteróides salinos para conseguir um equilíbrio dinâmico de sódio e potássio. A dose oral de hidrocortisona (15-25 mg/m2 por dia em 3 doses) ou de prednisona (3-4 mg/m2 por dia em 2 doses) é ajustada para manter os precursores dos androgénios supra-renais na faixa etária adequada. O acetato de cortisona intravenoso a 18-36 mg/m3 de 3 em 3 dias também pode ser utilizado em bebés que falharam a terapêutica oral. O objetivo do tratamento é normalizar a androstenediona plasmática, a 17-hidroxiprogesterona e a atividade da renina plasmática e normalizar também os metabolitos urinários (17-cetoesteróides e triol de progesterona). Pode ser administrada fludrocortisona oral (0,1 mg/d) se houver perda de sal. Os bebés necessitam frequentemente de suplementação oral de sal. É necessário um controlo rigoroso durante o tratamento. O tratamento excessivo com glucocorticóides pode levar à síndrome de Cushing induzida por medicamentos, que se caracteriza por obesidade infantil, crescimento anormal e atraso na idade óssea. O tratamento inadequado com glucocorticóides resulta na incapacidade de suprimir a ACTH, resultando em hiperandrogenismo, androgenismo infantil e hipercrescimento e, eventualmente, na interrupção do crescimento devido a puberdade precoce e eventual baixa estatura. A adesão ao tratamento deve ser mantida, o crescimento monitorizado de perto e a idade óssea lida anualmente. As raparigas afectadas necessitam de reconstrução cirúrgica para reduzir o clítoris e criar uma abertura vaginal. Uma nova cirurgia é normalmente efectuada na idade adulta e, com os devidos cuidados e atenção às questões psicossexuais, pode esperar-se uma vida sexual e uma fertilidade normais. Deficiência de 11 beta-hidroxilase 3-5% da HAC é causada por esta deficiência enzimática. A manifestação esteroidal caraterística é a elevação da 11-desoxicorticosterona (e dos 17-hidroxicorticosteróides na urina). Devido à atividade corticosteroide salina dos hidroxicorticosteróides, os doentes apresentam retenção de sal e hipertensão hipercalémica. A atividade da renina plasmática é baixa. Pode ocorrer masculinização. O tratamento é feito com reposição de cortisol e deve ser feita também reposição de corticosteróides salinos. Deficiência de 3β-hidroxiesteróide desidrogenase Esta anomalia rara leva a uma acumulação de DHEA e à sua conversão periférica em androgénios testiculares nos tecidos extra-glandulares. O tratamento também é feito com glucocorticóides e corticosteróides salinos quando necessário. Deficiência da enzima da cadeia carbonada do colesterol e deficiência da 17-alfa-hidroxilase Estas anomalias levam à masculinização nos bebés do sexo feminino afectados e à hipermasculinização nos bebés do sexo masculino afectados. Deficiência de corticosteroide 18-metil oxidase tipo II Apresenta-se como uma deficiência clássica de aldosterona: hipercalemia crónica e aldosterona plasmática baixa. Não estão presentes anomalias da diferenciação sexual.