PEG-IFNα tem efeitos imunomoduladores e supressivos virais e produz uma resposta sustentada após um curso fixo de tratamento, resultando numa elevada taxa de seroconversão HBeAg e numa diminuição do nível quantitativo de HBsAg. O PEG-IFNα é adequado tanto para pacientes HBeAg-positivos como HBeAg-negativos e o seu efeito de depuração do HBsAg não difere entre genótipos. No futuro, espera-se que o tratamento individualizado com PEG-IFNα através da monitorização dos níveis quantitativos de HBsAg durante o tratamento aproximará infinitamente mais pacientes com hepatite B crónica da cura clínica da hepatite B. Arquimedes disse uma vez ao mundo: “Dá-me um ponto de apoio e eu posso fazer a Terra. Em tempos, o fardo da hepatite B crónica também foi tão esmagador para países de todo o mundo, especialmente na região Ásia-Pacífico, como a China. 1966-1971, o Professor Robert M. Friedman descobriu o mecanismo antiviral do IFN, e em 1976 Greenberg et al. relataram pela primeira vez a utilização de leucócitos humanos IFN para o tratamento da hepatite B crónica activa. Desde então, o IFN tem entrado na arena do tratamento da hepatite viral crónica. Hoje em dia, com a melhoria contínua dos conhecimentos teóricos e a acumulação de dados baseados em provas sobre a aplicação do PEG-IFN na hepatite B crónica, cada vez mais pacientes mostram uma resposta quase curativa com o desaparecimento do HBsAg. Esperemos que, aperfeiçoando ainda mais o protocolo de tratamento do PEG-IFN, no futuro possamos dizer aos pacientes com hepatite B lenta, que nos dêem uma oportunidade de utilizar o PEG-IFN e que lhe devolvamos a esperança de uma cura. Conversão do ADN do HBV, seroconversão do HBeAg e eliminação do HBsAg – da supressão viral ao controlo imunitário Embora a compreensão do tratamento da hepatite ainda se limitasse à regressão do amarelecimento e redução enzimática, a descoberta da inibição da replicação viral e do atraso da progressão da cirrose e do cancro do fígado teve sem dúvida um enorme impacto na percepção das pessoas, e uma supressão sustentada e significativa de Os níveis de ADN do HBV estão a tornar-se um alvo terapêutico recomendado (endpoint) em várias directrizes ou consenso de especialistas. Com a introdução de análogos mais potentes de nucleósidos (ácidos), a regressão do ADN HBV já não é um luxo para muitos doentes; significa uma supressão significativa do vírus. Embora os dados de estudos a longo prazo de grandes amostras destes medicamentos necessitem de ser mais refinados, estudos anteriores com lamivudina sugerem que a supressão sustentada da replicação viral pode retardar a progressão da doença para o cancro do fígado. Infelizmente, confiar em análogos de nucleósidos (ácidos) para manter os níveis de ADN do HBV abaixo dos níveis detectáveis não resolve todos os problemas. O mecanismo antiviral dos análogos de nucleósidos é agir directamente sobre a polimerase do HBV, inibindo apenas a replicação do vírus – esta é uma das razões pelas quais os análogos de nucleósidos são propensos a recair após a descontinuação e, portanto, requerem uma utilização a longo prazo, o que torna a resistência e segurança dos análogos de nucleósidos particularmente problemática. O ADN circular especial de replicação intermédio, covalentemente fechado (cccDNA), que existe durante a replicação do HBV, fornece um modelo estável para a replicação viral, e os dados mostram que são necessários aproximadamente 14,5 anos apenas para os análogos de nucleósidos (ácidos) para esgotar o modelo de replicação viral sem o desenvolvimento de resistência aos medicamentos. É evidente que é quase impossível erradicar o vírus através da inibição da replicação apenas com análogos de nucleósidos. Além disso, foi documentado que em pacientes com níveis persistentemente negativos ou baixos de ADN, alguns pacientes continuam a ter lesões intra-hepáticas progressivas. Isto porque é a resposta imunológica do hospedeiro que é central para o controlo da infecção pelo HBV, e a interacção entre o sistema imunitário do organismo e o vírus determina o prognóstico da infecção pelo HBV. Os danos hepáticos ocorrem principalmente como resultado da falha do sistema imunitário do corpo nas suas tentativas de eliminar o vírus. A progressão da doença crónica da hepatite B e a eliminação completa do VHB dependem, em última análise, da resposta imunológica do organismo, sugerindo que uma conversão puramente negativa do ADN do VHB como parâmetro de tratamento não é claramente suficiente e que precisamos de outros indicadores que reflictam verdadeiramente o controlo do sistema imunitário do organismo sobre o vírus. Uma resposta imunológica é uma resposta a um antigénio, e o nível de antigénios relacionados com o HBV pode reflectir o estado imunitário do corpo. Por exemplo, o HBeAg é consistentemente considerado um imunogénio e está intimamente relacionado com a gravidade da doença, por exemplo, a incidência de HCC é significativamente maior nos doentes que são positivos tanto para o HBsAg como para o HBeAg do que naqueles que são positivos apenas para o HBsAg. Estudos demonstraram que a seroconversão do HBeAg, quer espontaneamente quer após terapia antiviral, reduz o risco de falência hepática e melhora a sobrevivência. Atingir a seroconversão do HBeAg é um marcador do controlo imunitário da hepatite crónica B. 90-95% dos doentes conseguem uma remissão a longo prazo, com uma probabilidade significativamente reduzida de cirrose e carcinoma hepatocelular, e alguns doentes têm a oportunidade de obter a depuração do HBsAg (Figura 1). Portanto, a depuração do HBeAg e a seroconversão são bem reconhecidas como outro desfecho de tratamento para pacientes com HBeAg positivo, e são, portanto, um indicador importante da eficácia da terapia antiviral. Para pacientes HBeAg-negativos, o EASL também incluiu a depuração HBsAg como um “desfecho ideal” para o tratamento da hepatite B crónica, independentemente do estatuto do HBeAg, na sequência do AASLD (2007) que propôs a depuração HBsAg como um desfecho de tratamento (Tabela 1). Isto porque os estudos de acompanhamento a longo prazo mostraram que os pacientes que alcançam a depuração do HBsAg têm uma taxa de sobrevivência muito mais elevada do que os que não o fazem (Figura 2). Dados de um seguimento de 10 anos de 11.893 pacientes em Taiwan mostraram que a seroconversão do HBsAg reduziu a incidência de CHC em 10 vezes; a seroconversão do HBsAg reduziu a incidência de CHC em até 60 vezes. Além disso, os testes quantitativos do HBsAg foram melhorados nos últimos anos, e muitos investigadores quantificaram os níveis de HBsAg em várias fases da doença e do tratamento, tendo verificado que os níveis e a dinâmica do HBsAg se correlacionam bem com os níveis e a magnitude das alterações no cccDNA, reflectindo os níveis de cccDNA intra-hepático e de ADN intra-hepático do HBV, e são mais sensíveis, específicos e realistas do que o ADN do HBV. É um barómetro mais sensível, específico e realista da progressão da hepatite B do que o ADN do VHB. Se os pacientes forem tratados eficazmente antes de desenvolverem cancro do fígado ou cirrose descompensada, aqueles que estão livres do HBsAg terão um bom prognóstico a longo prazo e, portanto, a depuração e seroconversão do HBsAg são considerados como os indicadores mais próximos da cura clínica. Se os pontos finais do tratamento da terapia antiviral para a hepatite B crónica forem comparados a medalhas nos Jogos Olímpicos, então a regressão do ADN do HBV é apenas considerada uma medalha de bronze, enquanto que as medalhas de ouro e prata são atribuídas à depuração do HBsAg e depuração e seroconversão do HBeAg, respectivamente. Para alcançar a cura clínica, a depuração do HBsAg não é alcançada de um dia para o outro, mas através de uma escada de degraus tal como na escalada do Monte Evereste: primeiro, o declínio do ADN HBV e a redução dos níveis de antigénio HBeAg e HBsAg; depois, a obtenção da seroconversão do HBeAg e da conversão do ADN HBV; depois, a depuração do HBsAg através do controlo imunitário para alcançar a cura clínica; e finalmente, a redução do cancro do fígado e A incidência de cancro do fígado e cirrose é reduzida e a sobrevivência é prolongada. A este respeito, a realização da seroconversão HBeAg é um marcador importante para a emergência do controlo imunitário e um pré-requisito para a eliminação do HBsAg. O tratamento PEG-IFN melhora significativamente a seroconversão do HBeAg e a depuração do HBsAg A depuração viral depende da resposta imunitária do organismo ao HBV, e o IFN tem uma vantagem inigualável sobre os análogos de nucleósidos (ácidos) a este respeito. Os múltiplos mecanismos de acção permitem que o IFN produza uma resposta de seguimento sustentado após uma duração fixa do tratamento, com uma elevada taxa de seroconversão do HBeAg e o potencial para a depuração do HBsAg. Vários estudos de acompanhamento de 10 anos ou mais demonstraram que o tratamento com IFN de hepatite crónica reduz significativamente a incidência de cirrose e carcinoma hepatocelular em comparação com os controlos não tratados. Por exemplo, uma Meta-análise mostrou que o IFN reduziu a incidência de cancro do fígado em 34% em comparação com o placebo. O advento do PEG-IFNα é um grande avanço no tratamento antiviral do IFN, tornando a utilização do IFN muito mais fácil e a conformidade e tolerabilidade do paciente muito maior, e levando a uma melhoria significativa na eficácia do IFN. Estudos clínicos mostraram taxas de seroconversão HBeAg de até 42% após 48 semanas de tratamento com PEG-IFNα-2a (piroxina, PEGASYS) e 1 ano fora do medicamento (Figura 3). Marcellin et al. trataram pacientes HBeAg-negativos com piroxina ± lamivudina (DBL) com um estudo de seguimento de 5 anos mostrando que as respostas virológicas e bioquímicas foram mantidas no final do curso de tratamento com ou sem a combinação de DBL e, mais importante, que a depuração HBsAg aumentou todos os anos após o final do tratamento, de 4,8% a 1 ano após o final do tratamento para 12,2% a 5 anos (Figura 3). A taxa de depuração do HBsAg aumentou de 4,8% a 1 ano após o fim do tratamento para 12,2% a 5 anos (Figura 4). Todos os pacientes que alcançaram a depuração do HBsAg no ano 5 tinham ADN HBV <400 cópias/mL, e estes pacientes alcançaram uma taxa anual de depuração do HBsAg de 12,8%, que é muito superior à taxa de depuração natural do HBsAg. Mais encorajador, a depuração do HBsAg foi semelhante entre genótipos, o que é certamente uma vantagem para os pacientes anteriormente considerados refractários ao tratamento. Uma vantagem adicional do PEG-IFNα é que não ocorre resistência, independentemente do tratamento anterior do paciente. Um estudo relatou que o PEGASYS alcançou a mesma resposta de seguimento e a depuração HBsAg que os pacientes que tinham falhado o tratamento anterior com análogos nucleósidos (ácidos) (lamivudina, emtricitabina e adefovir). Os dados acima mencionados sugerem fortemente que a terapia baseada em IFN ajuda o hospedeiro a controlar e eliminar a infecção crónica da hepatite B. O reforço da resposta imunitária do hospedeiro com PEG-IFNα induz a conversão serológica do HBeAg e HBsAg, permitindo que o controlo da hepatite B lenta progrida no sentido da cura. Detecção quantitativa do HBsAg para orientar o tratamento individualizado com PEG-IFN Nesta reunião da APASL, os Professores Marcellin e Liao Jiajie também relataram o valor preditivo da detecção quantitativa dos níveis de HBsAg durante o tratamento com PEGASYS para a resposta pós-tratamento em pacientes com HBeAg-positivo e HBeAg-negativo com hepatite B crónica, respectivamente. Para o HBeAg-positivo da hepatite crónica B, o HBsAg foi <1500 IU/mL em 35% dos pacientes com 24 semanas de tratamento com PEGASYS, tendo 50% destes pacientes atingido a seroconversão do HBeAg no ponto final do estudo e 18% destes pacientes atingido a depuração do HBsAg. Para os pacientes com HBeAg-negativo, verificou-se também que, entre os que obtiveram a depuração HBsAg, o grau de declínio do HBsAg durante o tratamento foi significativamente maior do que nos não-respondedores. Estes resultados sugerem que os níveis quantitativos de HBsAg podem ser medidos durante o tratamento para prever o efeito de resposta no final do tratamento e assim ajudar os clínicos a tomar decisões para optimizar os regimes de tratamento para o PEGASYS. Por exemplo, um estudo mostrou que em pacientes com quedas persistentes na quantificação do HBeAg e HBsAg, o prolongamento contínuo da terapia melhorou significativamente a depuração do HBeAg, com depuração do HBeAg de 53% e depuração acumulada do HBsAg de 27% às 96 semanas de tratamento com PEGASYS. O PEG-IFNα tem efeitos imunomoduladores e supressores virais, e após um curso fixo de tratamento, pode produzir uma resposta sustentada, uma elevada taxa de seroconversão do HBeAg, e uma diminuição dos níveis quantitativos de HBsAg. PEG-IFNα é adequado tanto para pacientes com HBeAg-positivo como HBeAg-negativo, e o seu efeito de eliminação do HBsAg não difere entre genótipos. No futuro, espera-se que o PEG-IFNα seja individualizado através da monitorização da quantificação do HBsAg durante o tratamento, aproximando infinitamente mais pacientes com hepatite B crónica da cura clínica.