A 23 de Julho, a revista Nature publicou online um estudo pertencente ao programa Atlas do Genoma do Tumor Cancro (TCGA). Nele, o cancro gástrico é dividido em quatro novos subtipos moleculares com características genéticas bem definidas. A fim de elaborar sobre o nascimento e significado clínico destes quatro novos subtipos moleculares de cancro gástrico, convidámos o Professor Shmulevich do Institute of Systems Biology, EUA, um dos principais líderes do grupo de investigação TCGA, e o Professor Zhang Wei do M.D. Anderson Cancer Centre, EUA, um membro do grupo de investigação, para explicar o estudo em pormenor. O tipo de instabilidade cromossómica (CIN) encontra-se na junção gastro-esofágica ou cárdia e é principalmente do tipo intestinal da tipologia Lauren, caracterizada por uma elevada prevalência de mutações TP53, heteroploidia significativa, fosforilação aumentada do EGFR (PY1068) devido à amplificação do gene receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR), e amplificação local do gene receptor da tirosina quinase (RTK). Prof. Zhang Wei: No cancro gástrico do tipo CIN, há uma amplificação do gene RTK de carregamento. Como a amplificação do gene VEGFA é mais comum neste tipo, os efeitos anti-angiogénicos são evidentes. O anticorpo ramucirumab, que visa o VEGFR2, mostrou efeitos anti-tumorais neste tipo de cancro gástrico, mas se a sua eficácia é determinada pela amplificação do gene VEGFA ainda não foi verificada. 2. o tipo de instabilidade por microsatélite (MSI) encontra-se no seio gástrico ou piloro, principalmente nas mulheres, com uma idade elevada no primeiro diagnóstico (idade média de 72 anos). Caracteriza-se pelo aumento de mutações em sequências repetitivas de ADN, incluindo mutações em genes que codificam proteínas que visam a sinalização oncogénica; existe a hipermetrotilação do tipo gástrico CIMP e MHL1. Prof. Zhang Wei: No cancro gástrico do tipo MSI, as mutações do gene BRAFV600E não foram encontradas no cancro colorrectal do tipo MSI, e foram substituídas por mutações nos genes PIK3CA, ERBB3, ERBB2 e EGFR. 3. o tipo geneticamente estável (GS) é mais susceptível de ser encontrado no seio gástrico ou piloro, com uma idade baixa no primeiro diagnóstico (idade média de 59 anos), e as variantes histológicas são na sua maioria do tipo difuso da tipologia Lauren, caracterizada por mutações em CDH1, ARID1A, RHOA ou fusões da família RHO GTPase-activando genes proteicos (fusão CLDN18-ARHGAP). Professor Zhang Wei: A família RHO de GTPases regula a dinâmica da miosina e o comportamento celular, incluindo a adesão, proliferação e sobrevivência. Além disso, a via de sinalização RHOA está estreitamente associada à invasão de células tumorais e à metástase. Quando expresso numa forma activada ligada ao GTP, o RHOA actua como um efeito de ROCK1, mDIA e proteína kinase N, regulando a contracção celular baseada na actina miosina e a motilidade, bem como activando o STAT3 para promover a formação de tumores. A análise de mapeamento estrutural revelou que as mutações no gene RHOA podem concentrar-se em duas regiões amino-terminais adjacentes onde o RHOA interage, por exemplo, com o ROCK1, e podem activar a sinalização RHOA a jusante. A importância da via RHOA no cancro gástrico foi ainda sugerida pela descoberta de alterações estruturais genéticas repetitivas, e foram também identificadas translocações internas cromossómicas da CLDN18 (que exprime a proteína de adesão juncional apertada intercelular) e ARHGAP26 [que exprime a proteína GTPase-activadora (GAP), que contribui para a conversão da RHO-GTPase para a forma de PIB para aumentar a motilidade celular]. A identificação destas mutações e fusões de genes-chave fornecerá pistas importantes para o futuro desenvolvimento de medicamentos no cancro gástrico. 4. o fenótipo positivo do vírus Epstein-Barr (EBV) é encontrado no fundo ou corpo do estômago, principalmente em homens, e caracteriza-se por uma maior frequência de mutações dos genes PIK3CA, ARID1A e BCOR, hipermetrotilação extrema do ADN [fenótipo extremo da ilha de metilação EBV-CpG (CIMP), CDKN2A hipermetrotilação promotora], JAK2, Amplificação dos genes CD274 e PDCD1LG2, resultando na sobreexpressão das proteínas imunossupressoras PD-L1 e PD-L2. Professor Zhang Wei: Este subtipo destaca a origem viral do cancro gástrico, com EBV encontrado em 9% das células epiteliais malignas do cancro gástrico. Os cancros gástricos do tipo EBV têm níveis mais elevados de hipermetrotilação do ADN (por exemplo, CIMP) do que outros cancros (por exemplo, colorrectal, endometrial e glioblastoma) e uma elevada frequência de mutações PIK3CA, com 80% a terem mutações PIK3CA não silentes, enquanto outros subtipos são raros esta mutação (3% a 42%). A maioria das mutações PIK3CA nos cancros gástricos EBV-negativos ocorre na região cinase (exon 20), enquanto que são mais prevalentes nos tipos de EBV, e a resposta dos cancros gástricos EBV-positivos e negativos aos inibidores PI3K será um foco de investigação futura. Além disso, o aumento dos níveis de PD-L1/2, uma proteína imunossupressora que melhora a resposta imunitária antitumoral, sugere que os antagonistas de PDL1/2 podem ser uma nova opção terapêutica para este tipo de cancro gástrico.