Os inibidores do factor de crescimento epidérmico receptor da tirosina quinase (EGFR-TK) são novos agentes terapêuticos alvo emergentes com eficácia comprovada em tumores sólidos. Os estudos de desenvolvimento baseiam-se na ideia de que o desenvolvimento de tumores e metástases estão intimamente relacionados com a tirosina quinase proteica na sinalização celular; esta última afecta a proliferação e diferenciação celular principalmente através da catalisação da fosforilação dos resíduos de tirosina quinase de muitas proteínas importantes; e que a sobreexpressão do EGFR na maioria dos tumores está directamente relacionada com a elevada actividade da tirosina quinase. Por conseguinte, o desenvolvimento de terapias orientadas para o EGFR e as suas tirosinases tornou-se hoje um novo tópico quente na investigação anti-tumor. Estudos básicos e clínicos recentes demonstraram a eficácia dos fármacos visados pela EGFR-TK no tratamento de tumores. Existem actualmente duas classes principais de inibidores EGFR-TK: anticorpos monoclonais (IMC-C225, ABX-EGF), que actuam principalmente na região extracelular do EGFR e inactivam o receptor, inibindo competitivamente a ligação dos ligandos ao EGFR; e pequenos compostos (Iressa, OSI-774), que podem entrar na célula e actuar directamente na região intracelular de região intracelular do EGFR, interferindo com a ligação ATP e inibindo a actividade da tirosina. Embora os anticorpos monoclonais e os compostos de pequenas moléculas tenham mecanismos de acção diferentes, ambos mostraram uma actividade anti-tumoral significativa em células in vitro, testes in vivo em animais e em ensaios clínicos. Entre eles, pequenos inibidores de tirosina quinase da molécula atraíram muita atenção devido à sua capacidade de ser administrada oralmente e de entrar directamente na célula para inibir a enzima alvo. Embora a eficácia clínica dos medicamentos visados pelo EGFR seja encorajadora, estes medicamentos apenas inibem em vez de matar tumores, com uma taxa de eficácia clínica de cerca de 15% para um único medicamento. Por conseguinte, espera-se que a combinação com a quimioterapia possa melhorar ainda mais o efeito anti-tumoral. Estudos recentes mostraram que a combinação dos medicamentos EGFR-TK-direccionados IMC-C225, IRESSA e OSI-774 com agentes quimioterápicos de diferentes mecanismos de acção pode melhorar o efeito antitumoral em diferentes graus. Por esta razão, estudos clínicos das fases II e III da terapia orientada pela EGFR-TK em combinação com quimioterapia também foram realizados em diferentes tumores sólidos [6-8]. Herbst et al. mostraram uma taxa efectiva (CR+PR) de mais de 20% com IMC-C225+cisplatina no carcinoma escamoso da cabeça e pescoço que não foi tratado com quimioterapia combinada com cisplatina (SD+PD). Num estudo clínico randomizado fase III pelo Grupo Colaborativo de Oncologia do Leste dos EUA, placebo + cisplatina foi apenas 9,3% eficaz no tratamento do cancro de cabeça e pescoço, em comparação com 22,6% no grupo IMC-C225 + cisplatina, mas o TTP mediano não foi significativamente prolongado. Gatzemeier et al. relataram uma taxa de eficácia de 50% para IMC-C225 em combinação com cisplatina e nolvadex em cancro de pulmão avançado de células não pequenas, em comparação com 29% apenas para cisplatina + nolvadex [12]. Contudo, os relatórios clínicos de melhoria da eficácia com IRESSA ou OSI-774 em combinação com quimioterapia são raros, e Fandi et al. não mostraram qualquer melhoria significativa na eficácia com IRESSA em combinação com Tysodi no cancro do pulmão avançado de células não pequenas em comparação com o Tysodi sozinho. Como a terapia orientada é uma nova modalidade terapêutica baseada na teoria da biologia molecular, o seu modo de acção é completamente diferente do dos medicamentos quimioterápicos tradicionais, e o mecanismo de acção e as características de vários medicamentos orientados não são exactamente os mesmos. Portanto, se a combinação de diferentes fármacos visados e quimioterapia pode alcançar um efeito sinergético ou aditivo, o mecanismo da sua acção combinada, o efeito óptimo e o regime mais adequado devem ser determinados por estudos sistemáticos antes de ensaios clínicos. tumores com expressão elevada de EGFR são relativamente sensíveis à quimioterapia, enquanto que se pensa que a resistência do tumor à quimioterapia está relacionada com o seu sinal de crescimento reduzido [14]. Se a terapia orientada for dada simultaneamente ou antes da quimioterapia, pode reduzir a eficácia da quimioterapia. Inversamente, se a indução de múltiplos ciclos de quimioterapia for dada primeiro, o nível de expressão de EGFR pode ser ainda mais aumentado, tornando os fármacos alvo subsequentes mais direccionados [15-16]. Sugere-se assim que a combinação de fármacos EGFR-TK e quimioterapia pode não ser uma simples soma dos efeitos dos dois fármacos. Como racionalizar a terapia e a quimioterapia direccionadas para maximizar os seus efeitos é uma questão clínica premente a ser abordada. O mecanismo de acção dos medicamentos visados pela EGFR-TK é único. São actualmente conhecidos os seguintes mecanismos de acção: inibição da EGFR-TK; inibição da reparação de danos nas células tumorais; bloqueio de células na fase G1; indução e manutenção da apoptose; e formação anti-neovascular. Uma vez que os tumores com expressão elevada de EGFR são relativamente sensíveis à quimioterapia; e a resistência do tumor à quimioterapia está associada a uma sinalização de crescimento reduzido, a análise do efeito combinado com a quimioterapia deve basear-se no mecanismo de acção dos fármacos EGFR-TK visados e deve ser sobre o momento da administração e a sequência de administração. A administração simultânea ou prévia de quimioterapia pode afectar o seu efeito combinado. Isto porque (1) se a terapia orientada for dada concomitantemente com ou antes da quimioterapia, o efeito da quimioterapia pode ser reduzido devido à inibição da sinalização EGFR. Se a quimioterapia for administrada antes da terapia orientada, a expressão do EGFR tumoral pode ser induzida e a sinalização melhorada, tornando a terapia orientada subsequente mais orientada. (2) Uma vez que as células iniciam a reparação e divisão do ADN na fase G2/M, a terapia direccionada subsequente que bloqueia as células na fase G1 após danos celulares induzidos por quimioterapia pode interferir ainda mais com a reparação das células danificadas. (3) Estudos básicos anteriores mostraram que a combinação de terapia orientada para EGFR-TK e quimioterapia pode melhorar ainda mais a apoptose. O nosso estudo anterior descobriu que os fármacos EGFR-TK podiam manter a apoptose induzida pela quimioterapia. (4) Estudos demonstraram que a terapia orientada por EGFR-TK pode afectar a expressão e a secreção de TGFα, VEGF, interleukin-8 e bFGF, reduzindo assim a neovascularização. Contudo, este efeito pode ser evidente para a formação inicial de microvasos tumorais após quimioterapia eficaz, enquanto que é difícil ser eficaz para vasos maiores em tumores avançados. Por conseguinte, teoricamente, a combinação de fármacos com a quimioterapia deve ser considerada em termos de como agrupá-los racionalmente, o momento mais adequado de administração e a melhor sequência de administração. Como ficou demonstrado que o anti-Her-2/neu Herceptin monoclonal em combinação com paclitaxel ou adriamycin melhora significativamente os resultados clínicos e prolonga a sobrevivência no cancro da mama avançado, os estudos clínicos dos inibidores EGFR-TK basicamente copiaram a ideia de dosagem do Herceptin em combinação com a quimioterapia, sem compreender completamente os diferentes mecanismos de acção e propriedades dos diferentes fármacos-alvo e sem considerar plenamente os efeitos da combinação de diferentes medicamentos visados com diferentes fármacos quimioterápicos, nem avaliar plenamente o momento e a sequência ideal de administração da combinação das duas classes de fármacos, mas simplesmente adoptar a sequência de administração simultânea das duas classes de fármacos ou fármacos visados → quimioterapia a partir de considerações clínicas, que podem afectar os efeitos anti-tumorais da sua combinação, resultando num único modelo de investigação clínica para a combinação de fármacos visados EGFR-TK com quimioterapia. Isto levou a resultados mistos em vários estudos clínicos sobre a combinação de agentes-alvo com quimioterapia. Alguns destes estudos clínicos mostraram resultados encorajadores, mas outros demonstraram que a combinação de terapia orientada com quimioterapia não aumenta o benefício clínico. Investigadores do Hospital 307 da Academia de Ciências Médicas Militares, juntamente com investigadores do NCI em Itália, investigaram o mecanismo da IRESSA em combinação com diferentes agentes quimioterápicos da perspectiva da farmacologia molecular, e estudaram sistematicamente os efeitos do medicamento visado IRESSA, agentes quimioterápicos e diferentes regimes de combinação sobre os efeitos antitumorais, concentrações intracelulares de medicamentos e a regulação de moléculas de transdução de sinal [18-19]. Verificou-se que o efeito combinado de IRESSA com agentes quimioterápicos tais como oxalato de platina, irinotecano ou 5-fluorouracil em cancro colorrectal era todo dependente do regime. Pela primeira vez, foi proposta a teoria de que existe um regime de dosagem e um calendário óptimos para o efeito combinado da IRESSA com agentes quimioterápicos. Os nossos estudos mostram que a IRESSA inibe a reparação de danos de ADN induzidos por quimioterapia; o maior efeito da IRESSA não é apenas induzir a apoptose, mas também manter a apoptose induzida por quimioterapia. Outros estudos revelaram que esta acção se baseia na capacidade da IRESSA de manter concentrações intracelulares de agentes quimioterápicos e de regular a actividade fenotípica do EGFR e a expressão das suas moléculas a jusante. Verificou-se também que não só existe uma sequência óptima de administração de IRESSA em combinação com quimioterapia, mas também uma relação de dose óptima [. Embora tenhamos tradicionalmente defendido o princípio de que a quimioterapia sequencial deve ser administrada com base no princípio de “nenhuma mudança na fórmula se funcionar e mudar se não funcionar” [20], propomos que o modelo ideal para a combinação da IRESSA e da quimioterapia deve ser parar a quimioterapia após a indução da quimioterapia e dar IRESSA sequencial e continuamente, com base na clarificação do mecanismo molecular da IRESSA e da quimioterapia. Assume-se que este modo sequencial de administração tem o potencial de sustentar a inibição do crescimento tumoral. As vantagens de parar abruptamente a quimioterapia são: (1) parar os efeitos secundários tóxicos da quimioterapia e permitir ao paciente recuperar totalmente; e (2) observar a eficácia da IRESSA por si só. Se as lesões tumorais continuarem a encolher ou mesmo a desaparecer, podem ser aplicadas a longo prazo para consolidar a eficácia; mesmo que as lesões não encolham, desde que permaneçam estáveis, podem ser administradas a longo prazo para benefício clínico de SD ≥ 6 meses, acreditando que a sua sobrevivência pode ser comparável à dos doentes com RC e RP; (3) uma vez que a IRESSA falhe, uma vez que a sua meia-vida plasmática é de cerca de 24 horas, e os nossos estudos in vitro mostram que O efeito da IRESSA na divisão e proliferação celular é restaurado poucas horas após a sua remoção, pelo que os tumores podem ainda ser sensíveis ao regime original de quimioterapia eficaz e um reinício da quimioterapia pode ser considerado alguns dias após a interrupção da IRESSA. Utilizámos esta modalidade em estudos clínicos em curso de IRESSA para cancros escamosos avançados de pulmão e cabeça e pescoço de células não pequenas, e os resultados mostraram inicialmente as vantagens da dosagem sequencial. Um dos pacientes com cancro do pulmão avançado de células não pequenas tinha múltiplas lesões predominantes tanto nos pulmões como em múltiplas metástases ósseas, foram identificadas metástases linfonodais e lesões pélvicas predominantes. Seis ciclos de múltiplos cursos de quimioterapia incluindo Kenzyme + cisplatina, paclitaxel + oxalato de platina, Tysodex + carboplatina, Tysodex + Novibrium e radioterapia a algumas das lesões tinham sido administradas durante um período de 7 meses num hospital externo. Embora a maioria dos regimes de quimioterapia fossem eficazes, o período de remissão para cada ciclo de quimioterapia foi demasiado curto e o tumor progrediu novamente em menos de um mês. Após radioterapia e quimioterapia contínuas, o paciente e a sua família perderam toda a confiança no tratamento porque os efeitos secundários tóxicos eram demasiado grandes e o tumor estava a progredir muito rapidamente. Tratámos o tumor com VP-16 + oxalato de platina + quimioterapia isociclofosfamida durante um ciclo e o tumor regrediu significativamente, e a lesão diminuiu ainda mais após dois ciclos, no entanto, o estado físico do paciente também diminuiu significativamente. Neste caso, interrompemos abruptamente a quimioterapia e demos IRESSA sequencialmente, que foi reavaliada como SD ao fim de um mês. o paciente está agora em IRESSA há cerca de 2,5 meses e a lesão ainda não progrediu. Recentemente, os resultados de dois ensaios clínicos fase III de IRESSA em combinação com quimioterapia para cancro do pulmão avançado de células não pequenas, que têm sido de grande interesse para a comunidade oncológica internacional, realizados simultaneamente no Reino Unido e nos EUA, foram decepcionantes. Os resultados mostraram que a combinação de IRESSA com paclitaxel + carboplatina, e com Kenzyme + cisplatina, não melhorou a sobrevivência do paciente em comparação apenas com a quimioterapia [10,22]. Este resultado clínico refuta as conclusões do nosso estudo e as ideias propostas para a aplicação clínica futura da IRESSA. Numerosos estudos demonstraram que a sensibilidade da quimioterapia está relacionada com a actividade proliferativa do tumor, o que significa que os tumores com baixa actividade proliferativa são mais resistentes à quimioterapia. Observamos que a concepção clínica de ambos os estudos estava no modo de administração simultânea. O resultado pode ser que a IRESSA inibe o crescimento proliferativo de tumores, reduzindo a eficácia da quimioterapia e impedindo a combinação de medicamentos de alcançar um efeito sinérgico ou aditivo. Por conseguinte, acreditamos que há necessidade de conceber ensaios clínicos mais razoáveis para avaliar a combinação óptima de IRESSA e quimioterapia. Estudiosos estrangeiros reconheceram a eficácia dos medicamentos orientados pela EGFR-TK, como a IRESSA, no tratamento de tumores. Contudo, ainda há confusão sobre como racionalizar a terapia e a quimioterapia direccionadas. Se e como combinar com a quimioterapia, a situação actual é semelhante ao uso inicial de acetonida de triamcinolona, um medicamento endócrino utilizado para tratar o cancro da mama. O estatuto da triamcinolona acetonida e da quimioterapia e a racionalização destes dois tratamentos diferentes só podem ser determinados através de estudos pré-clínicos rigorosos e de estudos clínicos controlados e aleatorizados rigorosos. Abordámos estas ideias relativamente à utilização sequencial da IRESSA e da quimioterapia na Primeira Conferência Internacional sobre Terapia Oncológica Orientada em Filadélfia, EUA, em finais de 2002, e na 29ª reunião da Sociedade Italiana do Cancro em Génova, no início de 2003, com resultados mistos. A maioria dos colegas concordou com este ponto de vista, mas há ainda alguns clínicos que acreditam que existem questões morais, tais como o sacrifício dos interesses dos pacientes, em descontinuar a quimioterapia eficaz em favor da oncologia dirigida. Sabemos que a aplicação clínica actual de terapias direccionadas é principalmente para o cancro de pulmão avançado não pequeno, cancro de cabeça e pescoço e outros tumores que são difíceis de curar por quimioterapia. Tomando como exemplo o cancro do pulmão avançado e não pequeno, mesmo os regimes de quimioterapia mais eficazes reconhecidos actualmente, tais como paclitaxel + carboplatina, ou Kenzyme + cisplatina, são apenas 30-40% eficazes em doentes de cuidados primários, e a taxa de remissão completa é mesmo inferior a 5%. Na nossa experiência clínica, se um regime de quimioterapia for eficaz, deve muitas vezes ser confirmado após 2-3 ciclos. Uma vez que a quimioterapia tenha tido efeito, é raro ver casos em que a eficácia é agravada por bons resultados, mesmo quando o mesmo regime é repetido por até 6 ciclos. A maioria da literatura relata um TTP mediano de apenas 4-6 meses para 6 ciclos de tratamento de primeira linha do cancro do pulmão avançado de células não pequenas com combinações tais como paclitaxel + carboplatina, ou Kenzyme + cisplatina, e um TTP ainda mais curto para tratamento de segunda ou terceira linha. Portanto, os ciclos subsequentes de quimioterapia não podem servir mais do que um papel de consolidação. E muitos tumores podem progredir após 2-3 ciclos de quimioterapia, devido ao desenvolvimento de resistência. Portanto, em vez de continuar a repetir quimioterapia desnecessária e tóxica, é melhor interromper e acompanhar decisivamente com terapia orientada durante muito tempo para manter ou expandir a eficácia até à progressão. Os medicamentos visados pela EGFR-TK entrarão em breve no mercado chinês, e alguns hospitais na China já estão a participar no ensaio de registo clínico internacional em curso da IRESSA para cancro do pulmão avançado de células não pequenas e carcinoma escamoso da cabeça e pescoço. No entanto, antes de aplicar medicamentos específicos, devemos compreender plenamente as características de acção destes fármacos e não esperar demasiado que eles atinjam o efeito da quimioterapia combinada existente; a ideia de usar fármacos específicos também deve ser clara, e não devemos pensar que os fármacos específicos apenas têm um efeito inibidor sobre os tumores e que a eficiência clínica objectiva não é elevada, pelo que temos pouca confiança no seu uso clínico e sobreposição desnecessária com a quimioterapia. Em conclusão, a combinação com a quimioterapia é a futura direcção da aplicação clínica dos medicamentos visados pela EGFR-TK. No entanto, como racionalizar estes dois instrumentos terapêuticos e trazer as suas respectivas vantagens em jogo deve ser determinado através de estudos pré-clínicos rigorosos baseados no mecanismo de acção e nas características dos diferentes medicamentos visados e da quimioterapia, a fim de determinar um protocolo de combinação razoável, o momento mais apropriado e a melhor sequência de administração de medicamentos.