I. Quimioterapia
(i) Estratégia de quimioterapia O objectivo é conseguir uma remissão completa e prolongar a sobrevivência. Por remissão completa entendemos o desaparecimento de sinais e sintomas de leucemia, imagem de sangue de Hb ≥ 100g/L (homens) ou 90g/L (mulheres e crianças), valor neutrofílico absoluto ≥ 1,5 x 109/L, plaquetas ≥ 100 x 109/L e nenhuma célula leucémica na classificação de leucócitos do sangue periférico. Imagem da medula óssea: progranulócitos + promonócitos (promonócitos + monócitos jovens ou prolymph + linfócitos jovens) ≤ 5%, séries eritrócitos normais e megacariócitos.
A quimioterapia combinada é actualmente utilizada para tratar a leucemia. Os princípios da implementação da quimioterapia são o tratamento precoce, a combinação, a adequação, a intermitência e a faseamento.
É importante administrar quimioterapia à leucemia o mais cedo possível porque quanto menor for o clone leucémico e quanto mais leve for o grau de infiltração, mais pronunciado será o efeito da quimioterapia e melhor será o prognóstico. É importante visar um diagnóstico precoce e criar condições para um tratamento precoce. Se necessário, a quimioterapia deve ser administrada juntamente com a terapia anti-infecciosa e de apoio.
A combinação de fármacos num regime de quimioterapia deve preencher as seguintes condições: (i) os fármacos devem actuar em diferentes fases do ciclo celular; (ii) o mecanismo de acção de cada fármaco deve ser diferente e ter efeitos sinérgicos; (iii) os efeitos secundários de cada fármaco não devem sobrepor-se. Um regime de quimioterapia constituído por tais medicamentos pode matar o número máximo de células de leucemia com danos mínimos nos órgãos vitais.
O ciclo de proliferação de células de leucemia é de aproximadamente 5 dias. Alguns medicamentos anti-leucémicos actuam em fases proliferativas específicas do ciclo, como a vincristina na fase mitótica (fase M), a citarabina na fase de síntese de ADN (fase S) e os antibióticos antaciclina em cada fase do ciclo celular, pelo que cada curso de quimioterapia deve durar 7-10 dias para dar às células leucémicas em cada fase proliferativa a oportunidade de serem mortas pelo medicamento.
Portanto, não só o regime de quimioterapia deve ser composto por medicamentos que actuam em diferentes fases do ciclo celular, mas a dosagem dos medicamentos deve ser adequada e a duração da quimioterapia deve ser suficiente para maximizar o efeito dos medicamentos na morte das células de leucemia.
Após cada curso de tratamento, deve haver um intervalo de 2-3 semanas antes de se passar para um segundo curso de tratamento. A maioria das células com leucemia está no seu ciclo proliferativo e são facilmente mortas pela quimioterapia durante o tratamento. As células de leucemia da fase de repouso (Go), que são difíceis de matar pela quimioterapia, entrarão no ciclo proliferativo entre cursos.
O intervalo entre cursos de tratamento facilita, portanto, a matança de células de leucemia residual através do próximo curso de quimioterapia. Como a maioria das linhas celulares leucémicas demora mais tempo a multiplicar-se, a recuperação das células leucémicas é mais lenta do que a recuperação da hematopoiese normal, pelo que intervalos apropriados são benéficos para a recuperação da hematopoiese normal. A remissão da leucemia depende da relação entre hematopoiese leucémica e hematopoiese normal; se a hematopoiese normal não puder ser restaurada, então a leucemia não pode ser remetida.
O número de células leucémicas em leucemia aguda não tratada é bastante grande, estimado em 1010-1013, e precisa de ser gradualmente eliminado através de três fases: indução da remissão, consolidação da remissão e manutenção da remissão, para evitar recaídas e prolongar a sobrevivência sem doenças. As células de leucemia no corpo são cerca de 106-108 quando o padrão de remissão completa é atingido. Neste momento, as células de leucemia ainda podem ser infiltradas em algumas áreas escondidas fora da medula, portanto, após a remissão completa, devem ser implementados cursos de tratamento 4~6 para consolidar a remissão, para que as células de leucemia possam ser reduzidas para 104 e depois entrar na fase de manutenção.
(ii) Quimioterapia para leucemia aguda O regime clássico de indução de remissão em doentes com leucemia aguda é o regime VP, ou seja, vincristina 1~2mg sedada uma vez por semana, mais prednisona 40~60mg por via oral diariamente até à remissão. As taxas de remissão completa chegam a 80-90% em crianças e apenas 50% em adultos. O regime VLDP não só reduz a taxa de recaídas, mas também aumenta a taxa de remissão completa para 72%-77,8% em adultos.
O Colóquio Nacional de Leucemia recomenda 6 cursos intensivos de consolidação após remissão completa: cursos 1 e 4 com o regime original de indução; cursos 2 e 5 com VP-16 (75mg/m2 por via intravenosa nos dias 1-3) e citarabina (100-150mg/m2 por via intravenosa nos dias 1-7); cursos 3 e 6 com dose elevada de metotrexato, 1-1,5g/m2 por via intravenosa no dia 1, mantidos 24h, seguido de tetrahidrofolato de cálcio 12h após a descontinuação (6-9mg/m2, intramuscularmente a cada 6h para 8 doses). Uma vez que a dose elevada de MTX pode atravessar a barreira do fluido hemato-cerebrospinal, pode ser uma alternativa à injecção intratecal. Tem sido sugerido que os adultos devem ser tratados com mercaptopurina e metotrexato alternando com dose oral prolongada durante o intervalo intensivo de consolidação da gonorreia aguda. A fase de manutenção pode ser tratada com o regime acima referido, com intervalos progressivamente mais longos de 3-5 anos.
O tratamento profiláctico da leucemia do sistema nervoso central é necessário no início da remissão na gonorreia aguda.
(iii) Quimioterapia para a leucemia aguda não gonocócica O regime de indução padrão actualmente em uso é o regime DA, com uma taxa de remissão de até 85%. Outro regime geralmente utilizado na China é o HOAP, com uma taxa média de remissão de cerca de 60%. Nos últimos anos, os regimes HA são normalmente utilizados, com taxas de remissão próximas das dos regimes DA. Contudo, a taxa de remissão global não é tão boa como a da leucemia aguda, e o processo de indução deve passar por um período de deficiência extrema de granulócitos antes de ser possível entrar em remissão.
Os nossos hematologistas descobriram que o ácido retinóico all-trans pode induzir a remissão na leucemia M3, com taxas de remissão de até 85%. Contudo, o tratamento intensivo com ácido retinóico sozinho após a remissão é propenso a recaídas, pelo que a terapia combinada com outra quimioterapia ou terapia de manutenção alternativa é aconselhável. Além disso, estudiosos na China experimentaram clinicamente o trióxido de arsénico para induzir uma taxa de remissão completa de até 65%-98% em M3, e também tem uma boa eficácia em pacientes com recaídas. a terapia com heparina deve ser usada para a M3 com tendência para combinar DIC.
O tratamento da leucemia aguda não-gonocítica após a remissão é muito inconsistente. Nos últimos anos verificou-se que o tratamento a longo prazo não prolonga significativamente a sobrevivência sem doenças em doentes com NHL aguda, e há uma tendência para a quimioterapia de consolidação precoce após a remissão, sem manutenção a longo prazo.
Os métodos de terapia de consolidação incluem.
(i) 4 a 6 cursos de consolidação pelo método de indução original;
(ii) tratamento intensivo com citarabina de dose média. A citarabina pode ser usada sozinha ou com outras drogas (por exemplo, eritromicina, anacrina, mitoxantrona, etc.);
(iii) Novos regimes que não sejam resistentes ao regime de indução original (por exemplo VP-16 mais mitoxantrone, etc.). A quimioterapia é administrada a cada 1 a 2 meses por um total de 1 a 2 anos. A quimioterapia subsequente é interrompida e acompanhada de perto com um novo tratamento em caso de recidiva.
(iv) Outros doentes idosos que toleram mal a quimioterapia e a dose deve ser reduzida no regime convencional de quimioterapia. Os doentes demasiado frágeis para receberem quimioterapia combinada devem ser tratados com pequenas doses de citarabina (ou triptolide) em doses estáticas até à remissão. Pequenas doses de ciarabina (12,5-25 mg IV ou intramuscular uma vez por dia) também podem ser utilizadas para tratar leucemia transformada de MDS, leucemia hipoproliferativa e leucemia secundária.
A leucemia leucocítica elevada, que é crítica, deve ser tratada imediatamente com um separador de células sanguíneas para remover o excesso de leucócitos do sangue e eliminar o estado estagnado de leucócitos antes da quimioterapia. Allopurinol e alcalinização da urina seguida de hidroxiureia 4-6g/d durante 3 dias para reduzir rapidamente os granulócitos é também indicado para NHL agudos. A quimioterapia é iniciada no dia seguinte à administração de hidroxiureia. Para casos refractários e recaídas, a citarabina de dose média (100-200mg/m2 a cada 12h durante 4 doses consecutivas) pode ser utilizada para além de outras drogas (por exemplo anserina, eritromicina, mitoxantrona ou etoposida). A utilização de anticorpos monoclonais anti-CD33 para o tratamento da leucemia granulocítica aguda também está em ensaios clínicos.
(v) O tratamento da leucemia do SNC A leucemia do SNC é a leucemia extramedular mais comum, sendo a leucemia aguda particularmente proeminente. O metotrexato profiláctico intratecal é normalmente iniciado após a remissão da leucemia linfoblástica aguda a 10mg duas vezes por semana durante 3 semanas. Se houver sinais clínicos de aumento da pressão intracraniana, irritação meníngea ou lesão do nervo cerebral; se for encontrada uma pressão elevada do líquido cefalorraquidiano e células leucémicas, o diagnóstico de leucemia do SNC é confirmado, então o metotrexato é lentamente administrado por via intratecal a 10-15mg duas vezes por semana até a contagem de células do líquido cefalorraquidiano e os testes bioquímicos voltarem ao normal, depois mudado para injecção intratecal a 5-10mg a cada 6-8 semanas, com Interromper com o fim da quimioterapia sistémica.
A injecção de metotrexato intratecal pode causar aracnoidite química aguda com febre, dor de cabeça e irritação meníngea. Por conseguinte, é aconselhável adicionar dexametasona 5-10mg a injecções de metotrexato para reduzir os efeitos secundários. Se o metotrexato não for eficaz, pode ser substituído por injecção intratecal de 30~50mg/m2 de citarabina duas vezes por semana. A irradiação por radiação cefálica (2400~3000cGy) e a irradiação da medula espinal (1200~1800cGy) também podem ser consideradas, mas é mais severa para a supressão da medula óssea.
(vi) Tratamento da leucemia testicular Os medicamentos não são eficazes na leucemia testicular e a radioterapia (dose total cerca de 2000 cGy) deve ser utilizada em ambos os lados, mesmo que um testículo seja aumentado.
(vii) Transplante de medula óssea
Apesar da eficácia do transplante de medula óssea, ainda é difícil promover a sua utilização na China devido ao elevado custo, elevado risco e insuficiência de doadores idênticos ao HLA.
II. terapia de apoio
(i) Prevenção e controlo da infecção Os doentes com leucemia reduziram os granulócitos normais, e os granulócitos normais recuperam lentamente após quimioterapia e radioterapia, e são propensos a várias infecções. A utilização do factor estimulante das colónias recombinantes humanas pode promover a recuperação dos granulócitos, e deve ser dado um tratamento antibiótico atempado em caso de infecção. Se o agente patogénico for desconhecido, deve ser utilizado primeiro um antibiótico de largo espectro, seguido de um teste de sensibilidade. Se necessário, a imunoglobulina intravenosa pode ser utilizada para aumentar a resistência do paciente.
(ii) Correcção da anemia A anemia grave pode ser corrigida por transfusão de glóbulos vermelhos concentrados, embora a procura activa da remissão da leucemia seja a forma mais eficaz de corrigir a anemia.
(iii) Controlo da hemorragia Se a hemorragia for causada por uma contagem baixa de plaquetas, a transfusão de suspensão de plaquetas concentrada é uma medida mais eficaz para controlar a hemorragia. A hemorragia devida à coagulação intravascular difusa (por exemplo, M3) deve ser tratada imediatamente com heparina. A hemorragia do nariz e das gengivas pode ser interrompida com esponjas de calafetagem ou gelatina.
(iv) Prevenção e tratamento da nefropatia do ácido úrico Devido à destruição maciça de células de leucemia, especialmente durante a quimioterapia, a concentração de ácido úrico no soro e na urina aumenta, o que pode causar nefropatia obstrutiva se forem formados cristais nos túbulos renais.
O quadro clínico é de oligúria, anúria e insuficiência renal aguda. Para evitar a nefropatia do ácido ureico, os doentes devem ser encorajados a beber mais água e a alcalinizar a urina. A leucemia leucocitária elevada deve ser tratada com monoterapia leucocitária seguida de quimioterapia. Allopurinol 100mg 3 vezes por dia pode ser administrado para bloquear o metabolismo da hipoxantina e xantina e assim inibir a síntese do ácido úrico. Oligúria e anúria devem ser tratadas como insuficiência renal aguda.
(A leucemia é uma doença grave de desperdício e, após quimioterapia e radioterapia, os pacientes têm frequentemente perturbações do tracto digestivo e podem sofrer de desnutrição grave. Deve ser dada atenção à suplementação nutricional, mantendo o equilíbrio hídrico e electrolítico, dando aos pacientes alimentos ricos em proteínas, com elevado teor calórico, facilmente digeríveis e, se necessário, uma nutrição elevada por via intravenosa para assegurar um apoio adequado.
Prognosis】 O tempo médio de sobrevivência dos doentes com leucemia aguda não tratada é de apenas cerca de 3 meses. Com métodos de tratamento modernos, muitos pacientes conseguiram a remissão e mesmo a sobrevivência a longo prazo. O prognóstico da leucemia aguda é bom para pacientes com idades compreendidas entre 1 e 9 anos, e alguns pacientes podem ser curados; o prognóstico é pior para crianças com menos de 1 ano e mais de 9 anos de idade, jovens adultos e adultos, e ainda pior para aqueles com mais de 60 anos de idade.
O prognóstico é também pior com a idade em doentes agudos não leucémicos, e pior naqueles com leucócitos periféricos >50 x 109/L ou (e) plaquetas <30 x 109/L antes do tratamento. tipo M3 é tratado com ácido retinóico all-trans e tem um prognóstico melhor. As anomalias cromossómicas; aquelas com 5-, 7-, 5q-, 7q- e hiperdiploidia têm um pior prognóstico na não-gonorreia aguda, enquanto aquelas com t(8;21), Inv(16) ou cromossoma tricromossómico 21 têm um melhor prognóstico, e aquelas com t(9;22) na gonorreia aguda têm um pior prognóstico. Além disso, aqueles com leucemia secundária à radioterapia ou pós-MDS, aqueles com resistência a múltiplas drogas, e aqueles com células leucémicas que diminuem lentamente após a quimioterapia ou que necessitam de períodos mais longos de quimioterapia para remeter têm um prognóstico mais pobre.