Quimioterapia neoadjuvante para tumores da bexiga que inflacionam os músculos
Resumo: A quimioterapia neoadjuvante de platina pode reduzir a fase de tumores da bexiga que infiltrem os músculos, aumentar a sobrevivência do paciente e oferecer a possibilidade de preservação da bexiga, pelo que um dos regimes de quimioterapia neoadjuvante, gemcitabina combinada com cisplatina, está a tornar-se um dos regimes padrão para o tratamento de tumores da bexiga que infiltrem os músculos. Este artigo fornece uma revisão do uso da quimioterapia neoadjuvante em tumores musculares invasivos da bexiga. Chen Haigo, Departamento de Urologia, Hospital Renji de Shanghai
Resumo:A quimioterapia neoadjuvante combinada com a cisplatina pode reduzir a fase do cancro da bexiga invasivo do músculo, prolongar os pacientes Neoadjuvant gemcitabine e cisplatina tornou-se um dos padrões Nesta revisão, foi apresentada a quimioterapia neoadjuvante no cancro da bexiga invasivo do músculo.
Palavras-chave: quimioterapia neoadjuvante, tumor na bexiga
Palavra-chave: quimioterapia neoadjuvante, carcinoma da bexiga
Os tumores da bexiga são os malignos urológicos mais comuns, dos quais os tumores musculares invasivos (T2,T3,T4a) representam a maioria. Desde que o primeiro tratamento radical moderno de tumores da bexiga foi introduzido por Whitman e Marshall em 1962, a incidência de recorrência de tumores da bexiga após cirurgia radical permanece elevada e a fase do tumor e o número de gânglios linfáticos invadidos são dois factores de risco independentes de recorrência de tumores da bexiga. A redução da fase do tumor pode ajudar a melhorar o prognóstico dos pacientes com tumores da bexiga. A principal causa de recorrência de tumores é a presença de micro-metástases. Portanto, a quimioterapia adjuvante para o sistema sistémico pode ser usada em conjunto com a cirurgia para eliminar micrometástases, e a quimioterapia neoadjuvante está a ser cada vez mais aceite pré-operatoriamente.
I. Características e vantagens da quimioterapia neoadjuvante
A quimioterapia neoadjuvante administrada antes do tratamento local pode reduzir o tamanho do tumor primário e controlar pequenas metástases. Isto é particularmente importante em pacientes com tumores da bexiga que infiltrem os músculos, uma vez que metade de todos os pacientes com tumores da bexiga que infiltrem os músculos têm micrometástases ocultas. Vale a pena salientar que o estado geral do paciente é relativamente bom e tolera na sua maioria a quimioterapia antes da cistectomia total ou radioterapia, o que também facilita um melhor tratamento do tumor.
Não há provas de que a administração de quimioterapia neoadjuvante aumente o risco de progressão do tumor primário. Um ensaio aleatório controlado de 976 pacientes pela Organização Europeia de Investigação sobre o Cancro e Tratamento e pelo Conselho de Investigação Médica do Reino Unido [1] mostrou que o grupo tratado com 3 ciclos de um regime de quimioterapia combinada de cisplatina, metotrexato e vincristina teve apenas um aumento de 5,5% na sobrevida de 3 anos e um tempo médio de sobrevida de apenas 6,5 meses em comparação com o grupo que não recebeu quimioterapia. Contudo, este ensaio também não notou qualquer diferença estatística entre os dois grupos na proporção de pessoas que não puderam ser operadas devido à progressão do tumor, quer no primeiro grupo da quimioterapia neoadjuvante, quer no grupo da cirurgia radical directa.
Uma Meta-análise estrangeira[2] observou que a quimioterapia neoadjuvante teve um bom efeito em pacientes com tumores da bexiga que se infiltram no músculo, e este efeito foi mais pronunciado com a quimioterapia combinada à base de platina. A quimioterapia combinada reduziu o risco de morte em 13% e aumentou a sobrevivência em 5 anos em 5% (p=0,016). A quimioterapia combinada foi benéfica para a sobrevivência sem doenças, a sobrevivência local sem tumores e a sobrevivência sem metástases. O efeito da quimioterapia combinada pode ser independente das abordagens de tratamento local, quer seja a excisão total, radioterapia ou radioterapia mais a excisão total, todas elas com benefícios de quimioterapia semelhantes. Observou-se também que a platina por si só não era apoiada como um regime de quimioterapia, e que havia uma diferença significativa entre os grupos de quimioterapia apenas da platina e de quimioterapia combinada (p=0,004).
II. regimes de quimioterapia neoadjuvante e a sua eficácia
1.MVAC
O metotrexato, vincristina e adriamicina em combinação com cisplatina (MVAC) foi utilizado pela primeira vez como quimioterapia adjuvante após cistectomia total em doentes oncológicos. Um ensaio não aleatório demonstrou uma taxa de resposta de até 70% para pacientes com metástases num regime de quimioterapia combinada de MVAC à base de platina. [3] Num outro ensaio aleatório, foi proposta uma combinação de quatro drogas de MVAC para ter uma melhor taxa de resposta do que apenas a cisplatina em pacientes com metástases, com uma sobrevida de 5 anos sem progressão de 3,4%. [4] Dois ensaios sucessivos constataram que o regime MVAC tinha uma maior taxa de resposta em doentes com tumores localizados ou metastáticos da bexiga, e ensaios aleatórios confirmaram também que o regime MVAC era mais eficaz do que a cisplatina isolada ou cisplatina mais ciclofosfamida e adriamicina. [5,6] A quimioterapia neoadjuvante com MVAC resultou na preservação da bexiga e na sobrevivência sem doenças durante até 10 anos em doentes com tumores da bexiga que se infiltram nos músculos.
Um ensaio controlado por Grossman [7] et al. demonstrou claramente que a aplicação de MVAC em combinação com quimioterapia reduziu o tumor residual em amostras da bexiga de pacientes com tumores na bexiga e melhorou a sobrevivência associada a isto, com um tempo médio de sobrevivência de até 21 meses. O risco de morte foi reduzido em 33% na quimioterapia neoadjuvante de MVAC, seguido do grupo de cistectomia total em comparação com o grupo de cistectomia total sozinho, e este benefício de sobrevivência com a quimioterapia neoadjuvante de MVAC foi associado à desclassificação do tumor para pT0. Quarenta e oito casos (38%) no grupo de quimioterapia neoadjuvante não tiveram tumor detectado em amostras intra-operatórias, 26 dos quais eram T2 na inscrição e 22 eram T3 e T4a na inscrição, em comparação com 15% no grupo de ressecção cirúrgica isolada sem quimioterapia (p < 0,001), com uma taxa de sobrevivência de 5 anos associada de 85%. A descida da quimioterapia não foi o único critério que orientou a escolha da quimioterapia neoadjuvante, uma vez que o tempo médio de sobrevivência para aqueles com tumor residual na amostra de ressecção cirúrgica no grupo de quimioterapia combinada foi o mesmo que para aqueles com tumor residual no grupo de ressecção cirúrgica isolada.
Um terço dos doentes do grupo MVAC teve reacções hematológicas e gastrointestinais, mas todos os doentes acabaram por recuperar sem morte relacionada com o tratamento. Mais importante ainda, o regime de MVAC não comprometeu as hipóteses dos doentes tolerarem a ressecção total nem aumentou a mortalidade ou complicações relacionadas com a cirurgia. [7]
2. GC
Alguns estudos demonstraram que a gemcitabina é segura e eficaz em doentes com tumores uroepiteliais, e há também estudos que confirmam o efeito sinérgico da gemcitabina sobre a cisplatina. [8,9] Os regimes Gemcitabine combinados com regimes cisplatina (GC) são mais bem tolerados, e foi proposto um regime de dosagem de três semanas para aumentar os níveis sanguíneos e aumentar a eficácia. A utilização do regime GC também não aumenta o risco de progressão de doenças inoperáveis devido a 12 semanas de quimioterapia. [10]
Um estudo retrospectivo de Dash [11] et al. mostrou que a utilização de um regime GC reduziu a graduação dos tumores e foi semelhante ao regime MVAC em termos de prolongamento da sobrevivência sem doenças e de contracção ou eliminação de focos residuais. Após a aplicação de quatro ciclos do regime de GC, 36% dos 39 pacientes foram despromovidos para abaixo de pT2 e 26% para pT0; em comparação com 35% e 28% respectivamente para o regime de MVAC. Todos os doentes desclassificados para abaixo do pT2 alcançaram um tempo de sobrevida mediano de 30 meses sem doenças.
Num ensaio controlado a longo prazo, Von der Maase [12] et al. sugeriram que o regime GC proporcionava uma sobrevivência semelhante e tinha melhor segurança e tolerabilidade em comparação com o regime MVAC. A taxa de resposta à quimioterapia foi de 49% no grupo GC e 46% no grupo MVAC. a taxa de mortalidade tóxica foi de 1% no grupo GC e 3% no grupo MVAC. houve mais neutropenia e consequente febre e sepse, bem como mucosite grave e alopecia no grupo MVAC do que no grupo GC. Dada esta vantagem do regime de CG, estão actualmente em curso vários estudos para investigar se o regime de CG pode tornar-se o padrão de cuidados para a quimioterapia neoadjuvante.
3. à base de paclitaxel combinado com platina
Bimias [13] et al. propuseram que a aplicação de um docetaxel de 3 ciclos combinado com cisplatina (TC) regime mais cistectomia alcançou uma taxa de sobrevivência de 5 anos de 60,34% e uma sobrevivência sem progressão de 57,11%. 15 casos (30%) apresentaram reacções tóxicas sob a forma de leucopenia, seguidas de anemia e obstipação. A trombose e a gastrite, que são comuns no regime MVAC, não foram observadas neste ensaio.
Os regimes Paclitaxel, carboplatina e gemcitabina (PCaG) também foram propostos para a quimioterapia neoadjuvante, alcançando taxas de resposta à quimioterapia de 70,1% e 78,4% em doentes em T2T3 e T4, respectivamente. Contudo, um total de 79% dos doentes desenvolveu toxicidade hematológica; sete mortes ocorreram após quimioterapia e ressecção radical, e um caso provou ser induzido por quimioterapia. [A utilização de paclitaxel em combinação com platina como quimioterapia neoadjuvante é ainda imatura e esperam-se ensaios controlados mais aleatórios para ver os efeitos tóxicos e se estes podem melhorar definitivamente a sobrevivência do paciente.
Foram realizados vários ensaios na América do Norte e Europa, incluindo a combinação de sunitinib, dasatinib ou erlotinib em regimes MVAC ou GC como quimioterapia neoadjuvante para tentar alcançar uma melhor sobrevivência e para rastrear os doentes sensíveis à combinação. [15] Estes ensaios clínicos em curso utilizando medicamentos de biologia molecular oferecem a possibilidade de individualizar o tratamento de pacientes com tumores da bexiga e de aumentar a resposta à quimioterapia.
III. quimioterapia neoadjuvante e preservação da bexiga
Uma resposta completa à quimioterapia neoadjuvante, ou mesmo à preservação da bexiga, em alguns pacientes com tumores sensíveis à quimioterapia é certamente uma opção a considerar pelos pacientes e clínicos. Ao contrário de outros tumores, os tumores da bexiga podem ter a opção de preservação da bexiga com a aplicação de radioterapia ou TURBt agressivo após quimioterapia neoadjuvante. [16]
Sternberg [17] et al. realizaram 3 ciclos de quimioterapia neoadjuvante MVAC seguida de TURBt apenas em 104 pacientes com tumores da bexiga T2 a T4 em 52 casos, dos quais a fase do tumor foi reduzida para T049 com um seguimento médio de 56 meses, 31 (60%) estavam vivos e 23 (44%) tinham a bexiga intacta. 18 (35%) dos 52 pacientes que foram submetidos a TURBt ) não teve qualquer recorrência ou progressão. A taxa de sobrevivência de 5 anos foi de 69,0% para pacientes que foram patologicamente confirmados como sendo plenamente eficazes na quimioterapia neoadjuvante e tratados com rechemoterapia pós-operatória, em comparação com 26% para aqueles que permaneceram invasivos após a quimioterapia neoadjuvante. Este estudo demonstra a capacidade de oferecer tratamento de preservação da bexiga a pacientes que respondem à quimioterapia neoadjuvante.
Um estudo de Herr [18] et al. de 111 pacientes submetidos a quimioterapia neoadjuvante com o regime MVAC revelou que 60 (54%) obtiveram uma resposta completa T0, dos quais 28 receberam apenas TURBt, 15 ressecções parciais e 17 ressecções totais. 6 casos acabaram por morrer, incluindo 4 (9%) devido a neoplasia. 24 (56%) tiveram recidiva tumoral entre 5 e 96 meses, 13 infiltrados (30%) e superficial 11 (26%). A maioria dos que conseguiram o T0 após a quimioterapia neoadjuvante com MVAC retiveram a bexiga por até 10 anos após a quimioterapia, mas ainda estavam em risco de neoplasia. Portanto, os pacientes que optam por reter a sua bexiga após quimioterapia neoadjuvante devem ser submetidos a uma avaliação mais frequente e a múltiplos testes invasivos para excluir a recorrência e, se necessário, a remoção cirúrgica da bexiga.
Um estudo retrospectivo relatou resultados de sobrevivência em 63 pacientes que receberam quimioterapia neoadjuvante com regimes de GC e acabaram por declinar a cistectomia, todos eles acompanhados durante mais de 5 anos com um seguimento mediano de 86 meses. 40 (64%) sobreviveram, dos quais 54% tinham uma bexiga funcional intacta; 19 (30%) tiveram uma recidiva infiltrativa. A selecção de pacientes com tumores vesicais que responderam à quimioterapia foi a base para a introdução da preservação da bexiga. Foi observado um prognóstico significativamente melhor com tumores isolados (p<0,001), tumores <5 cm (p=0,01) e especialmente aqueles em que a TURBt na regraduação permitiu a ressecção completa da camada muscular infiltrante (p=0,02) [23]. Além disso, um ensaio clínico multicêntrico fase III de Sternberg [17] mostrou um tempo médio de sobrevivência de 90 meses (7,5 anos) em 27 doentes idosos (≥70 anos); destes, a taxa de sobrevivência de 5 anos com preservação da bexiga foi de 67%, com um tempo médio de sobrevivência de 109 meses; 47% reteve uma bexiga intacta. Entre os pacientes mais idosos, isto também estava de acordo com a tendência geral de uma taxa de sobrevivência de 5 anos muito mais elevada para aqueles que eram eficazes na quimioterapia do que para aqueles que não o eram (68% contra 37%). A velhice (≥70 anos) não é uma contra-indicação absoluta para a preservação da bexiga.
De notar, no estudo de Sternberg [17] de 13 pacientes que foram submetidos a cistectomia parcial, dois tiveram uma recidiva superficial do tumor e três tiveram uma recidiva progressiva do tumor. O seguimento médio neste grupo foi de até 88 meses, com uma sobrevivência de 5 anos de 69%; dois morreram por outras razões nos anos 8 e 12, mantendo uma bexiga intacta no momento da morte. quatro casos sobreviveram com uma bexiga que funcionava normalmente.
Preservar a bexiga após quimioterapia neoadjuvante tem a vantagem de reduzir a cirurgia, eliminando a necessidade de separação urinária e preservando a função sexual e melhorando a qualidade de vida, mas alguns estudos também demonstraram taxas de sobrevivência semelhantes para ambos com preservação da bexiga em comparação com a ressecção radical. [20,21] Embora a última versão das directrizes da Rede Nacional do Cancro (NCCN) para o tratamento de tumores vesicais indique que a preservação da bexiga pode ser escolhida em combinação com quimioterapia na ausência de leucopenia em doentes com T2 e T3, esta opção de tratamento ainda requer uma grande amostra de ensaios aleatorizados controlados prospectivos para comparar a sobrevivência com a escolha de preservação da bexiga ou ressecção radical após quimioterapia neoadjuvante. São também necessárias mais provas para mostrar que a cistectomia parcial é uma opção de preservação da bexiga a considerar.
A actual quimioterapia neoadjuvante de platina pode reduzir o grau de tumor, melhorar a sobrevivência, e pode ser seleccionada para preservação da bexiga num subconjunto de doentes que têm uma resposta completa à quimioterapia neoadjuvante com acompanhamento próximo; contudo, a melhoria de 5% na sobrevivência global de 5 anos é ainda limitada, e são necessárias melhores combinações ou fármacos e confiança em marcadores tumorais específicos para um tratamento verdadeiramente individualizado. O uso de medicamentos de biologia molecular em combinação com regimes quimioterápicos tradicionais à base de platina está actualmente a ser investigado em grande escala e pode fornecer uma base forte para futuros tratamentos individualizados. Para a maioria dos pacientes, a quimioterapia neoadjuvante com cistectomia total e dissecção dos gânglios linfáticos pélvicos é agora o padrão de cuidados para os tumores da bexiga infiltrantes de músculos.
Os tumores da bexiga são a malignidade urológica mais comum, sendo os tumores de infiltração muscular (T2,T3,T4a) responsáveis pela maioria destes. Desde que o primeiro tratamento radical moderno de tumores da bexiga foi introduzido por Whitman e Marshall em 1962, a incidência de recorrência de tumores da bexiga após cirurgia radical permanece elevada e a fase do tumor e o número de gânglios linfáticos invadidos são dois factores de risco independentes de recorrência de tumores da bexiga. A redução da fase do tumor pode ajudar a melhorar o prognóstico dos pacientes com tumores da bexiga. A principal causa de recorrência de tumores é a presença de micro-metástases. Portanto, a quimioterapia adjuvante para o sistema sistémico pode ser utilizada em conjunto com a cirurgia para erradicar as micrometástases, e a quimioterapia neoadjuvante está a ser cada vez mais aceite pré-operatoriamente.
I. Características e vantagens da quimioterapia neoadjuvante
A quimioterapia neoadjuvante administrada antes do tratamento local pode reduzir o tamanho do tumor primário e controlar pequenas metástases. Isto é particularmente importante em pacientes com tumores da bexiga que infiltrem os músculos, uma vez que metade de todos os pacientes com tumores da bexiga que infiltrem os músculos têm micrometástases ocultas. Vale a pena salientar que o estado geral do paciente é relativamente bom e tolera na sua maioria a quimioterapia antes da cistectomia total ou radioterapia, o que também facilita um melhor tratamento do tumor.
Não há provas de que a administração de quimioterapia neoadjuvante aumente o risco de progressão do tumor primário. Um ensaio aleatório controlado de 976 pacientes pela Organização Europeia de Investigação sobre o Cancro e Tratamento e pelo Conselho de Investigação Médica do Reino Unido [1] mostrou que o grupo tratado com 3 ciclos de um regime de quimioterapia combinada de cisplatina, metotrexato e vincristina teve apenas um aumento de 5,5% na sobrevida de 3 anos e um tempo médio de sobrevida de apenas 6,5 meses em comparação com o grupo que não recebeu quimioterapia. Contudo, este ensaio também não notou qualquer diferença estatística entre os dois grupos na proporção de pessoas que não puderam ser operadas devido à progressão do tumor, quer no primeiro grupo da quimioterapia neoadjuvante, quer no grupo da cirurgia radical directa.
Uma Meta-análise estrangeira[2] observou que a quimioterapia neoadjuvante teve um bom efeito em pacientes com tumores da bexiga que se infiltram no músculo, e este efeito foi mais pronunciado com a quimioterapia combinada à base de platina. A quimioterapia combinada reduziu o risco de morte em 13% e aumentou a sobrevivência em 5 anos em 5% (p=0,016). A quimioterapia combinada foi benéfica para a sobrevivência sem doenças, a sobrevivência local sem tumores e a sobrevivência sem metástases. O efeito da quimioterapia combinada pode ser independente das abordagens de tratamento local, quer seja a excisão total, radioterapia ou radioterapia mais a excisão total, todas elas com benefícios de quimioterapia semelhantes. Observou-se também que a platina por si só não era apoiada como um regime de quimioterapia, e que havia uma diferença significativa entre os grupos de quimioterapia apenas da platina e de quimioterapia combinada (p=0,004).
II. regimes de quimioterapia neoadjuvante e a sua eficácia
1.MVAC
O metotrexato, vincristina e adriamicina em combinação com cisplatina (MVAC) foi utilizado pela primeira vez como quimioterapia adjuvante após cistectomia total em doentes oncológicos. Um ensaio não aleatório demonstrou uma taxa de resposta de até 70% para pacientes com metástases num regime de quimioterapia combinada de MVAC à base de platina. [3] Num outro ensaio aleatório, foi proposta uma combinação de quatro drogas de MVAC para ter uma melhor taxa de resposta do que apenas a cisplatina em pacientes com metástases, com uma sobrevida de 5 anos sem progressão de 3,4%. [4] Dois ensaios sucessivos constataram que o regime MVAC tinha uma maior taxa de resposta em doentes com tumores localizados ou metastáticos da bexiga, e ensaios aleatórios confirmaram também que o regime MVAC era mais eficaz do que a cisplatina isolada ou cisplatina mais ciclofosfamida e adriamicina. [5,6] A quimioterapia neoadjuvante com MVAC resultou na preservação da bexiga e na sobrevivência sem doenças durante até 10 anos em doentes com tumores da bexiga que se infiltram nos músculos.
Um ensaio controlado por Grossman [7] et al. demonstrou claramente que a aplicação de MVAC em combinação com quimioterapia reduziu o tumor residual em amostras da bexiga de pacientes com tumores na bexiga e melhorou a sobrevivência associada a isto, com um tempo médio de sobrevivência de até 21 meses. O risco de morte foi reduzido em 33% na quimioterapia neoadjuvante de MVAC, seguido do grupo de cistectomia total em comparação com o grupo de cistectomia total sozinho, e este benefício de sobrevivência com a quimioterapia neoadjuvante de MVAC foi associado à desclassificação do tumor para pT0. Quarenta e oito casos (38%) no grupo de quimioterapia neoadjuvante não tiveram tumor detectado em amostras intra-operatórias, 26 dos quais eram T2 na inscrição e 22 eram T3 e T4a na inscrição, em comparação com 15% no grupo de ressecção cirúrgica isolada sem quimioterapia (p < 0,001), com uma taxa de sobrevivência de 5 anos associada de 85%. A descida da quimioterapia não foi o único critério que orientou a escolha da quimioterapia neoadjuvante, uma vez que o tempo médio de sobrevivência para aqueles com tumor residual na amostra de ressecção cirúrgica no grupo de quimioterapia combinada foi o mesmo que para aqueles com tumor residual no grupo de ressecção cirúrgica isolada.
Um terço dos doentes do grupo MVAC teve reacções hematológicas e gastrointestinais, mas todos os doentes acabaram por recuperar sem morte relacionada com o tratamento. Mais importante ainda, o regime de MVAC não comprometeu as hipóteses dos doentes tolerarem a ressecção total nem aumentou a mortalidade ou complicações relacionadas com a cirurgia. [7]
2. GC
Alguns estudos demonstraram que a gemcitabina é segura e eficaz em doentes com tumores uroepiteliais, e há também estudos que confirmam o efeito sinérgico da gemcitabina sobre a cisplatina. [8,9] Os regimes Gemcitabine combinados com regimes cisplatina (GC) são mais bem tolerados, e foi proposto um regime de dosagem de três semanas para aumentar os níveis sanguíneos e aumentar a eficácia. A utilização do regime GC também não aumenta o risco de progressão de doenças inoperáveis devido a 12 semanas de quimioterapia. [10]
Um estudo retrospectivo de Dash [11] et al. mostrou que a utilização de um regime GC reduziu a graduação dos tumores e foi semelhante ao regime MVAC em termos de prolongamento da sobrevivência sem doenças e de contracção ou eliminação de focos residuais. Após a aplicação de quatro ciclos do regime de GC, 36% dos 39 pacientes foram despromovidos para abaixo de pT2 e 26% para pT0; em comparação com 35% e 28% respectivamente para o regime de MVAC. Todos os doentes desclassificados para abaixo do pT2 alcançaram um tempo de sobrevida mediano de 30 meses sem doenças.
Num ensaio controlado a longo prazo, Von der Maase [12] et al. sugeriram que o regime GC proporcionava uma sobrevivência semelhante e tinha melhor segurança e tolerabilidade em comparação com o regime MVAC. A taxa de resposta à quimioterapia foi de 49% no grupo GC e 46% no grupo MVAC. a taxa de mortalidade tóxica foi de 1% no grupo GC e 3% no grupo MVAC. houve mais neutropenia e consequente febre e sepse, bem como mucosite grave e alopecia no grupo MVAC do que no grupo GC. Dada esta vantagem do regime de CG, estão actualmente em curso vários estudos para investigar se o regime de CG pode tornar-se o padrão de cuidados para a quimioterapia neoadjuvante.
3. à base de paclitaxel combinado com platina
Bimias [13] et al. propuseram que a aplicação de um docetaxel de 3 ciclos combinado com cisplatina (TC) regime mais cistectomia alcançou uma taxa de sobrevivência de 5 anos de 60,34% e uma sobrevivência sem progressão de 57,11%. 15 casos (30%) apresentaram reacções tóxicas sob a forma de leucopenia, seguidas de anemia e obstipação. A trombose e a gastrite, que são comuns no regime MVAC, não foram observadas neste ensaio.
Os regimes Paclitaxel, carboplatina e gemcitabina (PCaG) também foram propostos para a quimioterapia neoadjuvante, alcançando taxas de resposta à quimioterapia de 70,1% e 78,4% em doentes em T2T3 e T4, respectivamente. Contudo, um total de 79% dos doentes desenvolveu toxicidade hematológica; sete mortes ocorreram após quimioterapia e ressecção radical, e um caso provou ser induzido por quimioterapia. [A utilização de paclitaxel em combinação com platina como quimioterapia neoadjuvante é ainda imatura e esperam-se ensaios controlados mais aleatórios para ver os efeitos tóxicos e se estes podem melhorar definitivamente a sobrevivência do paciente.
Foram realizados vários ensaios na América do Norte e Europa, incluindo a combinação de sunitinib, dasatinib ou erlotinib em regimes MVAC ou GC como quimioterapia neoadjuvante para tentar alcançar uma melhor sobrevivência e para rastrear os doentes sensíveis à combinação. [15] Estes ensaios clínicos em curso utilizando medicamentos de biologia molecular oferecem a possibilidade de individualizar o tratamento de pacientes com tumores da bexiga e de aumentar a resposta à quimioterapia.
III. quimioterapia neoadjuvante e preservação da bexiga
Uma resposta completa à quimioterapia neoadjuvante, ou mesmo à preservação da bexiga, em alguns pacientes com tumores sensíveis à quimioterapia é certamente uma opção a considerar pelos pacientes e clínicos. Ao contrário de outros tumores, os tumores da bexiga podem ter a opção de preservação da bexiga com a aplicação de radioterapia ou TURBt agressivo após quimioterapia neoadjuvante. [16]
Sternberg [17] et al. realizaram 3 ciclos de quimioterapia neoadjuvante MVAC seguida de TURBt apenas em 104 pacientes com tumores da bexiga T2 a T4 em 52 casos, dos quais a fase do tumor foi reduzida para T049 com um seguimento médio de 56 meses, 31 (60%) estavam vivos e 23 (44%) tinham a bexiga intacta. 18 (35%) dos 52 pacientes que foram submetidos a TURBt ) não teve qualquer recorrência ou progressão. A taxa de sobrevivência de 5 anos foi de 69,0% para pacientes que foram patologicamente confirmados como sendo plenamente eficazes na quimioterapia neoadjuvante e tratados com rechemoterapia pós-operatória, em comparação com 26% para aqueles que permaneceram invasivos após a quimioterapia neoadjuvante. Este estudo demonstra a capacidade de oferecer tratamento de preservação da bexiga a pacientes que respondem à quimioterapia neoadjuvante.
Um estudo de Herr [18] et al. de 111 pacientes submetidos a quimioterapia neoadjuvante com o regime MVAC revelou que 60 (54%) obtiveram uma resposta completa T0, dos quais 28 receberam apenas TURBt, 15 ressecções parciais e 17 ressecções totais. 6 casos acabaram por morrer, incluindo 4 (9%) devido a neoplasia. 24 (56%) tiveram recidiva tumoral entre 5 e 96 meses, 13 infiltrados (30%) e superficial 11 (26%). A maioria dos que conseguiram o T0 após a quimioterapia neoadjuvante com MVAC retiveram a bexiga por até 10 anos após a quimioterapia, mas ainda estavam em risco de neoplasia. Portanto, os pacientes que optam por reter a sua bexiga após quimioterapia neoadjuvante devem ser submetidos a uma avaliação mais frequente e a múltiplos testes invasivos para excluir a recorrência e, se necessário, a remoção cirúrgica da bexiga.
Um estudo retrospectivo relatou resultados de sobrevivência em 63 pacientes que receberam quimioterapia neoadjuvante com regimes de GC e acabaram por declinar a cistectomia, todos eles acompanhados durante mais de 5 anos com um seguimento mediano de 86 meses. 40 (64%) sobreviveram, dos quais 54% tinham uma bexiga funcional intacta; 19 (30%) tiveram uma recidiva infiltrativa. A selecção de pacientes com tumores vesicais que responderam à quimioterapia foi a base para a introdução da preservação da bexiga. Foi observado um prognóstico significativamente melhor com tumores isolados (p<0,001), tumores <5 cm (p=0,01) e especialmente aqueles em que a TURBt na regraduação permitiu a ressecção completa da camada muscular infiltrante (p=0,02) [23]. Além disso, um ensaio clínico multicêntrico fase III de Sternberg [17] mostrou um tempo médio de sobrevivência de 90 meses (7,5 anos) em 27 doentes idosos (≥70 anos); destes, a taxa de sobrevivência de 5 anos com preservação da bexiga foi de 67%, com um tempo médio de sobrevivência de 109 meses; 47% reteve uma bexiga intacta. Entre os pacientes mais idosos, isto também estava de acordo com a tendência geral de uma taxa de sobrevivência de 5 anos muito mais elevada para aqueles que eram eficazes na quimioterapia do que para aqueles que não o eram (68% contra 37%). A velhice (≥70 anos) não é uma contra-indicação absoluta para a preservação da bexiga.
De notar, no estudo de Sternberg [17] de 13 pacientes que foram submetidos a cistectomia parcial, dois tiveram uma recidiva superficial do tumor e três tiveram uma recidiva progressiva do tumor. O seguimento médio neste grupo foi de até 88 meses, com uma sobrevivência de 5 anos de 69%; dois morreram por outras razões nos anos 8 e 12, mantendo uma bexiga intacta no momento da morte. quatro casos sobreviveram com uma bexiga que funcionava normalmente.
Preservar a bexiga após quimioterapia neoadjuvante tem a vantagem de reduzir a cirurgia, eliminando a necessidade de separação urinária e preservando a função sexual e melhorando a qualidade de vida, mas alguns estudos também demonstraram taxas de sobrevivência semelhantes para ambos com preservação da bexiga em comparação com a ressecção radical. [20,21] Embora a última versão das directrizes da Rede Nacional do Cancro (NCCN) para o tratamento de tumores vesicais indique que a preservação da bexiga pode ser escolhida em combinação com quimioterapia na ausência de leucopenia em doentes com T2 e T3, esta opção de tratamento ainda requer uma grande amostra de ensaios aleatorizados controlados prospectivos para comparar a sobrevivência com a escolha de preservação da bexiga ou ressecção radical após quimioterapia neoadjuvante. São também necessárias mais provas para mostrar que a cistectomia parcial é uma opção de preservação da bexiga a considerar.
A actual quimioterapia neoadjuvante de platina pode reduzir o grau de tumor, melhorar a sobrevivência, e pode ser seleccionada para preservação da bexiga num subconjunto de doentes que têm uma resposta completa à quimioterapia neoadjuvante com acompanhamento próximo; contudo, a melhoria de 5% na sobrevivência global de 5 anos é ainda limitada, e são necessárias melhores combinações ou fármacos e confiança em marcadores tumorais específicos para um tratamento verdadeiramente individualizado. O uso de medicamentos de biologia molecular em combinação com regimes quimioterápicos tradicionais à base de platina está actualmente a ser investigado em grande escala e pode fornecer uma base forte para futuros tratamentos individualizados. Para a maioria dos pacientes, a quimioterapia neoadjuvante com cistectomia total e dissecção dos gânglios linfáticos pélvicos é agora o padrão de cuidados para os tumores da bexiga infiltrantes de músculos.
Referências.
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