Emergências gastrintestinais
Apendicite Neutropenica
A apendicite neutropenica é observada em doentes com malignidades hematológicas ou tumores sólidos tratados com altas doses de quimioterápicos. Pode ser causada por quimioterapia com paclitaxel, cisplatina, oxaliplatina, irinotecan e antraciclinas e caracteriza-se pela inflamação de toda a parede intestinal, geralmente envolvendo a região ileocecal, com supressão da medula óssea e neutropenia marcada.
O mecanismo fisiopatológico da apendicite neutropenica não foi totalmente elucidado, mas pensa-se que as drogas citotóxicas causam danos agudos na mucosa, levando a infecção secundária da parede intestinal em doentes imunodeprimidos, resultando em abcessos e perfuração intestinal. O ceco tem um fornecimento de sangue deficiente e pode ser dilatado, aumentando a hipótese de infecção. A autópsia e as amostras cirúrgicas do doente mostram edema dilatado da parede intestinal, ulceração da mucosa e necrose, com focos bacterianos comuns, mas sem leucócitos nos mesmos.
A apresentação clínica típica da apendicite neutropenica é dor e febre no abdómen inferior direito, semelhante à apendicite aguda, e podem estar presentes sinais de peritonite e abcessos. O diagnóstico desta emergência baseia-se na apresentação clínica. Os testes laboratoriais podem revelar neutropenia e, na maioria dos pacientes, uma radiografia abdominal normal, mas podem também mostrar espessamento da parede intestinal ou um sinal de impressão digital do polegar. A TC abdominal mostra espessamento da parede do cólon, inflamação peri-colónica, pneumatose cística da parede intestinal e ascite. O ultra-som do abdómen mostra tipicamente espessamento da parede do intestino (>4 mm) com abundante fluxo sanguíneo. As fezes e as culturas de sangue são úteis para o diagnóstico.
O tratamento inicial não é cirúrgico e pode envolver jejum com fluidos e antibióticos de largo espectro (cobrindo bactérias anaeróbias) e factor de estimulação de colónias de granulócitos para doentes com sinais de infecção sistémica. A eficácia da cirurgia não é clara, mas é uma opção quando o tratamento conservador falhou e a doença piorou com complicações tais como obstrução intestinal, perfuração ou necrose. A quimioterapia de seguimento com os mesmos fármacos novamente não é recomendada devido ao risco de recidiva e de complicações graves.
Megacólon tóxico
O megacólon tóxico pode ocorrer como resultado de danos induzidos pela quimioterapia na parede intestinal, presumivelmente relacionados com lesões isquémicas, embora o mecanismo exacto não seja conhecido, e ocorreu com MACE para leucemia mielóide aguda, ChlVPP para linfoma de Hodgkin e FEC para cancro da mama.
Os doentes apresentam clinicamente dor abdominal, distensão, febre, palpitações ou outros sinais de septicemia, tais como choque, e uma radiografia simples do abdómen mostrando um cólon nitidamente dilatado (normalmente >6 cm). O diagnóstico deve excluir primeiro as infecções, especialmente as do Clostridium difficile.
O tratamento inicial é sintomático e de apoio, incluindo substituição de fluidos, correcção de distúrbios electrolíticos, antibióticos de jejum e de largo espectro e, se necessário, analgesia e produtos sanguíneos. Se a dilatação intestinal aumentar ainda mais, deve tentar-se reduzir o risco de perfuração do intestino. Se o tratamento conservador falhar, é necessário um tratamento cirúrgico, começando com uma colostomia paliativa até que o paciente recupere do estado alocitopénico e, se necessário, uma colectomia total. Dada a gravidade deste efeito secundário tóxico, a quimioterapia subsequente com o mesmo fármaco não é recomendada.
Comprimidos planos de megacólon tóxico
Pancreatite aguda
Foram relatados casos de pancreatite secundária à quimioterapia, mas é difícil identificar o agente específico responsável pela pancreatite como drogas de apoio, tais como hormonas esteróides e antagonistas dos receptores de 5-hidroxitriptamina 3 são frequentemente utilizados em combinação com regimes de quimioterapia. Além disso, as metástases pancreáticas de tumores também podem desencadear pancreatite. Verificou-se que a pancreatite aguda está associada a paclitaxel, isociclofosfamida, vincristina, cisplatina, ciarabina, vincristina e levomucoidase.
Os doentes tendem a desenvolver dores epigástricas dentro de horas após a administração de medicamentos (e possivelmente até 1 mês após a quimioterapia), na sua maioria com náuseas e vómitos. O diagnóstico de pancreatite aguda é feito se as concentrações de amilase e lipase plasmática forem elevadas mais de três vezes o limite superior do normal, e outras causas como a colelitíase ou a dilatação da via biliar devem ser excluídas. A glicemia, a função hepática e renal, a desidrogenase láctica, as concentrações de cálcio e triglicéridos e a análise dos gases sanguíneos arteriais devem ser realizadas para avaliar a gravidade da condição utilizando a pontuação de Ranson. As películas abdominais simples mostram normalmente uma apresentação normal, mas por vezes há uma apresentação típica de colaterais intestinais anteriores, e a TC abdominal mostra inflamação pancreática e edema.
A maioria das pancreatites induzidas por quimioterapia é tratada de forma conservadora, incluindo a reidratação intravenosa, analgesia e nutrição parenteral. Dado o elevado risco de recorrência nesta condição aguda, cada paciente deve ser avaliado individualmente quanto à gravidade da pancreatite, a condição primária e se deve continuar o tratamento. Se for necessária quimioterapia, a medicação deve ser mudada para evitar a recorrência de pancreatite e para reduzir o risco de morte.
Emergências neurológicas
Eventos cerebrovasculares
Os doentes com malignidade correm um risco elevado de eventos cerebrovasculares. Além da progressão da doença primária, alguns agentes quimioterápicos aumentam o risco de AVC, mais comummente cisplatina, seguido de metotrexato, fluorouracil e levomepromazina.
Num estudo retrospectivo de 10.963 pacientes oncológicos tratados com quimioterapia seguido durante 1 mês, Li et al. mostraram que a incidência de AVC isquémico pós-quimioterapia foi de 0,137%, com 75% a ocorrer nos 10 dias seguintes à quimioterapia e 63% após o primeiro curso de quimioterapia; os regimes de quimioterapia cisplatina também foram associados a um risco acrescido de AVC. Os regimes de quimioterapia à base de cisplatina tendem a resultar em eventos cerebrovasculares; os pacientes têm um prognóstico fraco com uma sobrevida mediana de 4 semanas após um AVC.
O mecanismo pelo qual a cisplatina leva à isquemia do AVC pode ser devido à hipomagnesaemia causada por disfunção tubular renal, levando ao vasoespasmo e isquemia, bem como à hiporeninemia secundária a concentrações reduzidas de magnésio. Em doentes com tumores testiculares, a utilização a longo prazo de regimes de quimioterapia à base de cisplatina aumenta os níveis séricos de colesterol e aumenta o risco de eventos cerebrovasculares, particularmente quando estão presentes outros factores de risco cardiovascular. A cisplatina pode também reduzir a actividade enzimática fibrinolítica e aumentar as concentrações de fibrinopeptídeo A, colocando o sangue num estado hipercoagulável e aumentando assim o risco de doença vascular.
O fluorouracil pode causar vasoespasmo e a combinação de cisplatina e fluorouracil pode aumentar o risco de eventos cerebrovasculares. Doses elevadas de metotrexato intravenoso e intratecal estão também associadas ao AVC, possivelmente secundário a uma resposta tóxica neuronal directa, e concentrações elevadas de cisteína têm um efeito directo sobre o endotélio vascular. A L-menthaminase aumenta o risco de eventos cerebrovasculares hemorrágicos e isquémicos, e os pacientes tratados com menthaminase são susceptíveis a hemorragia cerebral ou trombose que afecta as artérias cerebrais ou seios duros, o que está associado a concentrações plasmáticas reduzidas de proteínas associadas à coagulação e à fibrinólise.
Os pacientes que desenvolvem sinais e sintomas de doença cerebrovascular após a quimioterapia devem ser internados no hospital para investigação. As investigações iniciais incluem rastreio de coagulação para excluir a DIC associada à malignidade; TAC ou RM do cérebro para esclarecer se o AVC é isquémico ou hemorrágico, e para excluir as metástases cerebrais tumorais. A correcção dos factores de risco (por exemplo, hipertensão, hipercolesterolemia, perturbações electrolíticas) é importante para reduzir o risco de eventos cerebrovasculares subsequentes. Em derrames tromboembólicos devidos a levomucoidase, após exclusão de hemorragia, recomenda-se a anticoagulação durante 3-6 meses, e se o doente não responder aos anticoagulantes, recomenda-se a terapia antitrombínica. A L-mentholatase pode ser novamente utilizada em conjunto com a anticoagulação profiláctica. A quimioterapia com outros medicamentos que tenham produzido toxicidade não é recomendada.
Síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível
A síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (RPLS) é uma perturbação neurológica com manifestações clínicas de dor de cabeça, estado de consciência alterado, convulsões epilépticas, anomalias visuais, e anomalias típicas da matéria branca na imagem. A síndrome foi inicialmente observada em doentes com estados imunossuprimidos, insuficiência renal e hipertensão, mas posteriormente verificou-se que estava associada à utilização de cisplatina, gemcitabina, citarabina, metotrexato, ciclofosfamida, isociclofosfamida e etoposida.
Manifestações de CT da RPLS
O mecanismo fisiopatológico da RPLS não é conhecido, mas o mecanismo da RPLS em doentes hipertensos pode dever-se a um mecanismo secundário cerebrovascular Os factores de risco para RPLS incluem uma carga de volume de sangue >10% do peso corporal de base, uma tensão arterial média >25% da base, e uma concentração de creatinina >0,16 mmol/L.
Na maioria dos doentes, após a remoção dos factores causais, tais como pressão sanguínea controlada em doentes hipertensos, a lesão é reversível e as anomalias da ressonância magnética podem recuperar dentro de poucos meses. Em alguns casos, se este sintoma não for reconhecido ou não for tratado, os sintomas neurológicos persistentes progridem para enfarte cerebral, hemorragia cerebral e morte. A quimioterapia (incluindo injecções intratecais) pode ser continuada após os sintomas terem sido completamente resolvidos. No entanto, se os sintomas reaparecerem, a tensão arterial deve ser controlada de perto e a droga deve ser descontinuada, e o tratamento subsequente deve de preferência ser mudado para outros medicamentos.
Reacções cutâneas agudas
A síndrome de Stevens-Johnson e a necrólise epidérmica tóxica podem causar reacções cutâneas agudas tanto com quimioterapia como com medicamentos de apoio, pelo que é por vezes difícil determinar qual o fármaco que está a causar a reacção cutânea. As reacções cutâneas também podem ser causadas por infecção, pelo que também é difícil determinar se é a própria doença maligna ou o medicamento que coloca o doente em risco acrescido de desenvolver uma reacção cutânea infecciosa. Os medicamentos que podem causar reacções cutâneas agudas incluem bleomicina, ciclofosfamida, paclitaxel, capecitabina, fluorouracil, metotrexato, aprotinina e etoposida; as terapias de apoio incluem alopurinol, anti-inflamatórios e uma variedade de antibióticos (sulfonamidas e penicilinas).
O mecanismo das reacções cutâneas agudas associadas à quimioterapia pode ser devido a lesões cutâneas imunitárias, resultando em esfoliação e necrose da mucosa da pele; a síndrome de Stevens-Johnson é uma reacção cutânea suave com lesões limitadas e <10% da pele envolvida, enquanto que nas reacções cutâneas graves a necrose epidérmica tóxica envolve geralmente mais de 30% da pele e está quase sempre associada ao envolvimento da mucosa. O envolvimento da pele é acompanhado por sintomas sistémicos de febre e mal-estar.
A taxa de mortalidade para a síndrome de Stevens-Johnson é de 1 a 3 por cento e para a necrólise epidérmica tóxica é de 20 a 30 por cento. Se este tipo de reacção cutânea aguda ocorrer, é necessário um tratamento de apoio imediato, incluindo reidratação extensiva, cuidados com a ruptura cutânea, apoio nutricional, protecção ocular e terapia antibiótica, e a maioria dos pacientes são tratados numa base individual. Não é claro se a terapia com hormonas esteróides é eficaz. Não é recomendada a reutilização da quimioterapia com o mesmo medicamento.
Síndrome hemolítico-urémico e púrpura trombocitopénica trombótica
Estas duas síndromes são emergências quimioterapêuticas muito raras, mas têm sido claramente relatadas. As suas características comuns são a trombocitopenia e a anemia hemolítica microangiopática com envolvimento de múltiplos sistemas e falência de órgãos. A síndrome hemolítica uremica (HUS) caracteriza-se por insuficiência renal aguda devido a necrose cortical, enquanto a púrpura trombocitopénica trombótica (TTP) caracteriza-se por sintomas neurológicos tais como convulsões epilépticas e coma.
Características patológicas do TTP
Verificou-se que a cisplatina, vincristina e gemcitabina estão associadas a ambas as doenças, mas a incidência é inferior a 1% em ambos os casos. O mecanismo patológico deve-se principalmente aos danos das células endoteliais e está relacionado com a dose do fármaco. O principal tratamento é a descontinuação do medicamento suspeito, controlo rigoroso da pressão sanguínea e, se necessário, hemodiálise. Como regra, a troca de plasma não é eficaz se a doença for causada por quimioterapia, enquanto que quando é causada por outra coisa, pode ser tentada se o paciente se estiver a deteriorar apesar de uma gestão agressiva. Não é recomendada a reutilização da quimioterapia com o mesmo medicamento.
Hepatotoxicidade relacionada com drogas
Embora as transaminases elevadas sejam comuns na quimioterapia, apenas alguns casos de reacções medicamentosas resultando em insuficiência hepática fulminante aguda e morte foram relatados. Esta condição aguda tem sido associada à gemcitabina, docetaxel e doxorubicina lipossomal. Existem múltiplos mecanismos de falência hepática, incluindo colestase induzida por drogas, necrose hepática e doença veno-oclusiva. A doença veno-oclusiva está associada a regimes de quimioterapia de alta dose, particularmente regimes de pré-tratamento da medula óssea no momento do transplante de medula óssea. 10-20% dos pacientes tratados com ciclofosfamida de alta dose, leucovorina, cetápide, melfalan e vincristina desenvolvem estas complicações.
Os pacientes que desenvolvem uma função hepática anormal após a quimioterapia devem ser diferenciados da hepatite viral, da progressão das metástases tumorais e da toxicidade sistémica devido à redução da excreção de drogas na insuficiência hepática através da realização de ultra-sons hepáticos e do rastreio da hepatite viral aguda. A gestão é a descontinuação imediata do medicamento e da terapia hepatoprotectora, mas se a insuficiência hepática fulminante for estabelecida, o transplante hepático é a única opção viável, se apropriado. A reutilização de qualquer droga que possa causar lesões hepáticas fatais não é recomendada e devem ser tomados cuidados adicionais na escolha de regimes quimioterápicos novamente, uma vez que muitos medicamentos requerem ajuste de dose na presença de insuficiência hepática.
Eventos vasculares agudos
Os agentes quimioterápicos, especialmente a cisplatina, têm sido associados à ocorrência de eventos vasculares (eventos cerebrovasculares, tromboembolismo venoso, embolia pulmonar e enfarte do miocárdio). Alguns fármacos, particularmente cisplatina e fluorouracil, podem causar vasoespasmo arterial agudo, como o espasmo agudo da artéria coronária.
Obstrução arterial aguda
A obstrução arterial pós-quimioterapia que leva à isquemia aguda dos membros pode ser observada com regimes de quimioterapia à base de cisplatina e também pode ocorrer com regimes de quimioterapia combinada com carboplatina. O mecanismo é o mesmo que o da cisplatina que conduz a eventos cerebrovasculares.
Os doentes apresentam dores progressivamente mais graves, dormência, palidez, frieza do membro afectado, perda de pulso, redução do enchimento capilar, ruborização da pele e, em casos graves, paralisia.
O tratamento inclui a anticoagulação intravenosa com heparina e, se necessário, a remoção cirúrgica da embolia. A angiografia é útil para compreender a extensão do bloqueio e pode ser utilizada para recanalisar o vaso por angioplastia endovascular percutânea. Se não houver contra-indicações, é possível a terapia trombolítica e, se necessário, a cirurgia aberta para recanalizar o vaso. Além disso, a ecografia cardíaca deve ser realizada para excluir êmbolos de origem cardíaca, e as perturbações de coagulação também devem ser excluídas. A isquemia aguda de membros ocorre geralmente em doentes com antecedentes de aterosclerose e doença vascular periférica. Não se recomenda a reutilização da quimioterapia com o mesmo fármaco, e deve-se ter cuidado ao seguir com a quimioterapia com outros fármacos (especialmente fármacos à base de platina).
Obstrução arterial aguda
Isquémia mesentérica aguda
A oclusão aguda da artéria mesentérica pode ocorrer após tratamento com cisplatina, fluorouracil, ciclofosfamida e metotrexato, resultando em isquemia mesentérica.
A apresentação clínica típica desta doença é um início agudo de dor abdominal e, na maioria dos pacientes, sinais de peritonite. A angiografia CT pode ser utilizada para confirmar o diagnóstico, mas isto é normalmente feito durante uma cirurgia aberta para remover o intestino enfarte e necrótico. A isquemia mesentérica aguda tem uma elevada taxa de mortalidade, pelo que a quimioterapia com o mesmo fármaco não é novamente recomendada.
Em resumo, os medicamentos mais comuns que causam estas emergências raras são agentes quimioterápicos familiares e frequentemente utilizados e merecem a atenção dos clínicos. Quando estas emergências ocorrem, é importante não só diagnosticar e gerir prontamente, mas também lembrar que a quimioterapia subsequente deve ser cuidadosamente escolhida ou evitada.
Com a crescente incidência de tumores e o uso generalizado de agentes quimioterápicos, os clínicos devem estar mais atentos a emergências quimioterápicas raras e com risco de vida, e o diagnóstico precoce e a gestão atempada são importantes para alcançar resultados óptimos de tratamento e melhorar o prognóstico dos doentes. Existem relativamente poucos artigos sobre o tratamento de complicações raras da quimioterapia em oncologia. Por conseguinte, é essencial enfatizar o relato activo de reacções tóxicas raras da quimioterapia por parte dos oncologistas na prática clínica, o que é importante para melhorar a capacidade dos clínicos para identificar os efeitos secundários dos medicamentos de quimioterapia e determinar o melhor regime de tratamento.