O conceito de que a ligação cruzada de colagénio pode abrandar, parar ou mesmo inverter a progressão das córneas cónicas está a ganhar aceitação. É realizado há 5 a 10 anos na Europa, América do Norte, Ásia e em todo o mundo, e está a ganhar popularidade nos Estados Unidos, onde está agora a ser submetido a alguns ensaios clínicos da FDA. Uma das questões controversas é a idade em que o procedimento deve ser efectuado. Não existe uma resposta definitiva quanto à idade mínima, mas o consenso parece ser que, desde que haja evidência de progressão da córnea cone, faz sentido efetuar este tratamento. 10,12,15 anos de idade têm sido discutidos. O limite superior de idade também não é claro, mas 35-50 anos pode ser preferível, uma vez que as córneas cónicas não costumam progredir depois disso. Outra controvérsia é se existe um limite para a gravidade? Não existem números exactos para avaliar, mas se as medidas da curvatura da córnea de um doente forem muito elevadas, é provável que o reticulado de colagénio já não seja adequado. Há também um debate sobre se o epitélio é preservado antes do tratamento com riboflavina. No Cornea Specialist Day, Theo Seiler recomenda a desepitelização. Nos últimos 5-10 anos, o cross-linking de colagénio tem sido tipicamente tratado com luz UV durante 30 minutos. É possível aumentar a intensidade da luz UV e reduzir o tempo de tratamento? No Wills Eye Institute, parte do ensaio da FDA está a fazer exatamente isso, utilizando 3 intensidades e durações diferentes de tratamento UV.