PV é uma doença mieloproliferativa crónica caracterizada por hiperplasia da linhagem vermelha com hiperplasia tanto da linhagem granulocítica como da megacariótica devido a mutações em JAK2V617F ou exon 12 de JAK2. A mielofibrose primária (PMF) é classificada como uma doença mio-proliferativa crónica Bcr/abl-negativa. Caracteriza-se por um aumento significativo da contagem e volume de sangue, com elevados neutrófilos e plaquetas propulsoras, uma série de sinais e sintomas devidos à policitemia e hiperviscosidade, muitas vezes com esplenomegalia e prurido, e um início insidioso e longo curso, com várias transformações que ocorrem nas fases posteriores.
Um caso de hemocitose persistente com cianose foi relatado por Vaquz já em 1892 e foi descrito pela primeira vez pelo Turk em 1904 como estando associado a hiperplasia granulocítica e megacariótica nas fases iniciais da PV. São referidas como doenças mio-proliferativas crónicas.
I. Visão geral da doença
A PV é uma doença rara, mas não uma doença rara, principalmente na meia-idade e nos idosos, a idade média de início em 50-60 anos, mais homens que mulheres, a incidência de todos os países, a incidência de mais países e regiões são judeus israelitas, Nagasaki, Japão e Gotemburgo, Suécia. A taxa de incidência de judeus israelitas: 1,3 por 100.000 homens e 0,5 por 100.000 mulheres; Nagasaki, Japão: 1,6 por 100.000 homens e 0,4 por 100.000 mulheres; Gotemburgo, Suécia: 1,4 por 100.000. Foi relatada pela primeira vez na China em 1957, e a idade média de início relatada na literatura foi de 53 anos, mas nenhuma incidência foi relatada na China devido à falta de dados do censo sobre a doença.
II. Etiologia e patogénese
Embora a etiologia do PV seja ainda desconhecida, numerosos dados experimentais sugerem que os pacientes com PV têm as seguintes características.
O início da patogénese ocorre ao nível dos progenitores hematopoiéticos pluripotentes, e os progenitores hematopoiéticos transformados predominam sobre os não transformados;
2. produção excessiva de uma ou mais células sanguíneas, na ausência de estímulos específicos;
3. a capacidade de formar colónias espontâneas in vitro;
4. proliferação de medula óssea extremamente activa e megacariócitos activos ou pouco proliferadores;
5. grandes alterações citogenéticas envolvendo os cromossomas 1, 8, 9, 13 e 20;
As principais causas de morte dos doentes são hemorragia e trombose; 7. há uma forte hemopoiese extramedular; 8. há uma tendência para a transformação espontânea em leucemia aguda e mielofibrose.
Em 2005, quatro diferentes grupos internacionais de investigação relataram a presença da mutação JAK2V617F em mais de 90% dos doentes com PV quase ao mesmo tempo em diferentes revistas médicas internacionais de prestígio, uma descoberta “marcante” que abriu novos horizontes para a elucidação dos mecanismos moleculares subjacentes à patogénese do MPDS. JAK2 é uma tirosina quinase citoplasmática não-receptora que desempenha um papel importante no desenvolvimento da mielóide através da transdução de sinais de uma variedade de receptores de citocinas e de factores de crescimento. V617, C618 e alguns outros resíduos locais inibem o movimento do laço de activação da cinase do inactivo para a conformação activada (ou seja, a região V617 desempenha um papel directo na regulação negativa da sinalização JAK2). A substituição do grande aminoácido aromático fenilalanina por valina é susceptível de perturbar esta regulação negativa, o que também poderia explicar a base molecular para a formação espontânea de células progenitoras da linhagem vermelha de doentes com PV em cultura in vitro e a sensibilidade particular das células progenitoras da linhagem vermelha e das células progenitoras mielóides de doentes com perturbações mieloproliferativas a vários factores de crescimento diferentes, mas para a patogénese de doentes com mutação negativa de JAK2V617F Contudo, a base molecular para a patogénese dos pacientes com mutação negativa JAK2V617F precisa de ser mais investigada.
III. Patologia
As lesões PV envolvem principalmente a medula óssea, o baço e o fígado. Há um aumento acentuado da medula vermelha e relativamente pouco tecido adiposo na medula óssea. A medula óssea permanece essencialmente normal em estrutura, com marcada hiperplasia da linhagem vermelha e frequentemente das linhagens granular e megacariocítica, ou de uma delas, e em alguns pacientes apenas da linhagem vermelha. Os eritrócitos jovens proliferam num padrão semelhante a uma ilha adjacente aos seios venosos, os granulócitos em todas as fases proliferam difusamente adjacentes aos trabéculos e à volta dos vasos sanguíneos, e os megacariócitos proliferam nas áreas inter-trabeculares. A hiperplasia da medula óssea é altamente heterogénea, com uma dilatação sinusoidal significativa. As células de armazenamento de ferro e os grânulos de ferro na medula óssea são marcadamente reduzidos, e a coloração do ferro é negativa em aproximadamente 80% dos pacientes. Mais tarde, no decurso da doença, há uma marcada proliferação de fibroblastos e vasos sanguíneos, bem como o aparecimento de grandes ilhas de eritrócitos com granulócitos imaturos e megacariócitos heterogéneos. A coloração dos reticulócitos mostra um elevado grau de hiperplasia dos reticulócitos, o que é indicativo de transformação ou mielofibrose.
A PV é dividida em três fases baseadas na patologia da medula óssea: fase eritropoiética (este é um período de hematopoiese activa da medula óssea com hiperplasia de células da linhagem vermelha acompanhada de leucocitose e trombocitose); fase estável (este é um período em que as células sanguíneas totais permanecem na faixa normal, esta alteração não se deve a uma transformação normal da hematopoiese da medula óssea doente, mas é o resultado da substituição da medula óssea por tecido fibroso anormalmente proliferante e da redução da hematopoiese da medula óssea em comparação com a anterior) Falha da medula óssea (este é o período de maior proliferação de tecido fibroso na medula óssea, que reduz o tecido hematopoiético intramedular e produz hematopoiese extramedular).
O baço aumentado precocemente dilatou acentuadamente e congestionou os seios esplénicos e um aumento dos glóbulos vermelhos com um pequeno número de glóbulos vermelhos infantis. Em fases avançadas, pode haver uma tríade de células hematopoiéticas, parecidas com metaplasias mielóides. No fígado aumentado, os sinusóides hepáticos são também dilatados e acompanhados por metaplasia mielóide. Estas alterações patológicas no fígado e no baço são também a base da hipertensão portal e das frequentes hemorragias gastrointestinais superiores. No caso de trombose nos vasos maiores, os focos de enfarte podem ser vistos nos órgãos correspondentes. Outros órgãos normalmente não têm alterações patológicas óbvias.
IV. Manifestações clínicas
O início da doença é insidioso e é geralmente detectado incidentalmente durante testes de sangue de rotina, ou em alguns casos apenas após a ocorrência de complicações tais como trombose ou hemorragia.
1. sintomas neurológicos: incluindo dor de cabeça, tonturas, inchaço e dormência dos membros, perturbações sensoriais, perda de visão, zumbido e síndrome OEMS. Em casos graves, há perda de consciência e até demência. Os sintomas acima referidos estão relacionados com viscosidade elevada do sangue, trombocitose e enfarte cerebral lacunar.
2, sintomas de policitemia: manifestados como congestão conjuntival, rosto vermelho, lábios roxos, língua vermelha escura e vasos sanguíneos zangados. É devido ao excesso de eritrócitos, viscosidade sanguínea elevada, fluxo sanguíneo lento e hipoxia dos tecidos, resultando em microcirculação e congestão vascular sistémica e dilatação.
Sangramento: Sangramento gengival e hemorragia nasal são comuns, mas também podem ocorrer hemorragias cutâneas e gastrointestinais, com alguns doentes a sofrer de hemorragia cerebral. As causas de hemorragia são geralmente: vasodilatação excessiva e estagnação do sangue, levando a danos endoteliais, função plaquetária anormal, uso inadequado de analgésicos não esteróides, levando a uma deficiência da função plaquetária
4. esplenomegalia: geralmente suave a moderada, mas em casos avançados com mielofibrose a esplenomegalia pode atingir a pélvis.
5. trombose: a complicação mais comum, ocorrendo em aproximadamente 1/3 dos pacientes, sendo a trombose cerebral a mais comum, seguida pela artéria coronária cardíaca, veia profunda dos membros inferiores e envolvimento esplénico. A PV tem sido relatada na literatura como uma causa importante de trombose da veia hepática (síndrome de Budd-Chiar), sendo responsável por aproximadamente 10% dos casos. Quando as plaquetas são significativamente aumentadas, também pode ser complicado por dores de membros eritematosos e, em casos graves, cianose ou mesmo gangrena das extremidades.
6, prurido da pele: relatos estrangeiros de prurido da pele é um sintoma clínico importante de PV, a incidência de prurido doloroso da pele até 65,3%, os autores observaram 38 casos de pacientes com PV com 14 casos de prurido dos sintomas da pele, e não há diferença significativa entre PV positivo para a mutação JAK2V617F e PV negativo para a mutação JAK2V61 7F. O prurido associado à PV é frequentemente descrito como uma comichão generalizada, dormência, ardor ou sensação de pinos e agulhas que ocorre após o contacto da pele com a água e é frequentemente classificado como prurido aquagenico (AP). Também pode ser desencadeada por mudanças súbitas de temperatura, incêndios, suor após exercício, consumo de álcool ou uso de cama quente. A razão para isto deve-se à extensa infiltração de mastócitos na derme, enquanto alguns autores sugeriram que a PA relacionada com a PV está associada à deficiência de ferro e aminas biogénicas. A incidência de prurido em doentes com PV com puré de mutação positiva JAK2V617F tem sido relatada como sendo de 69%.
A incidência de prurido tem sido relatada como sendo de 69% em pacientes com PV PV positiva para mutação JAK2V617F. 7, Outros: Alguns pacientes podem ter síndrome de Sweet, e ataques clínicos de gota são comuns em pacientes com PV devido ao estado hipermetabólico das células da medula óssea e à decomposição acelerada da nucleoproteína.
V. Testes laboratoriais
1. contagem de sangue
O sangue periférico tem um aumento no número de células das três linhas, o sangue é escuro e espesso, a densidade relativa do sangue é de 1,075~1,080, os glóbulos vermelhos são ≥6~10×109/L, a hemoglobina é ≥180~240g/L, o hematócrito é 0,55~0,80, a contagem de reticulócitos é normal ou ligeiramente alta, os glóbulos vermelhos são de tamanhos diferentes, os glóbulos vermelhos têm coloração múltipla e nucleação, e na fase tardia podem ser observados glóbulos vermelhos anómalos e um grande número de glóbulos vermelhos em forma de lágrima. Os eritrócitos podem ser vistos nas fases tardias, sugerindo complicações da mielofibrose. O tempo de vida dos eritrócitos é normal nas fases iniciais e encurta mais tarde. 2/3 dos doentes têm um aumento da contagem de glóbulos brancos, na sua maioria 12-15 x 109/L, com alguns a excederem 50 x 109/L. Há também um deslocamento nuclear para a esquerda e um pequeno número de granulócitos juvenis intermédios e tardios. A pontuação de Neutrophil NAP foi elevada em 70% dos pacientes, e a quimioluminescência granulocitária em resposta a certos antagonistas como os leucotrienos mostrou inibição selectiva de anomalias. A contagem de plaquetas varia de 450 a 800 x 109/L em metade dos doentes, e são observadas plaquetas grandes e gigantescas. As plaquetas têm uma resposta anormal à agregação induzida pela epinefrina ou são mesmo deficientes, a produção de tromboxano A2 e a secreção metabólica são aumentadas, mas a ligação à estimulação do factor de activação das plaquetas é diminuída, e a expressão do receptor de plaquetas é diminuída.
2. retrato de medula óssea
A medula óssea é proliferativa ou marcadamente, com a linhagem vermelha a proliferar predominantemente, frequentemente acompanhada por linhagens de granulócitos e megacariócitos. A proporção de células em cada fase da linhagem é normal. A coloração do ferro mostra uma diminuição ou mesmo uma perda de ferro intracelular e extracelular. A biopsia da medula óssea mostra as alterações patológicas acima mencionadas, o que pode ajudar no diagnóstico.
3. volume de eritrócitos
O volume de eritrócitos é significativamente aumentado em doentes com PV quando medido pelo método de etiquetagem de nucleótidos 51Cr. Este teste é um indicador importante para confirmar o diagnóstico de eritrocitose e é altamente reprodutível. Em casos de hipertensão portal concomitante, o aumento do volume de plasma pode dar a ilusão de hemácias normais, Hb e HCT, e um fenómeno semelhante pode ocorrer em casos de deficiência de ferro. Neste caso, o diagnóstico pode ser confirmado através da verificação do volume de eritrócitos.
4. cromossomas
Cerca de 25-35% dos pacientes têm várias anomalias adquiridas no cariótipo da medula óssea. 5q-, 7q- e outras anomalias podem aparecer após quimioterapia ou radioterapia, ou após a progressão da doença. Aqueles com anomalias citogenéticas no momento do diagnóstico têm um mau prognóstico.
5. biologia molecular
Quase todos os doentes com PV têm aumentado a expressão de factores anti-apoptóticos, tais como Bcl-XL (leucemia de células B-XL) e sobre-activação de STAT3 ou STAT5 na medula óssea dos glóbulos vermelhos jovens. Estudos recentes mostraram que 95% dos pacientes com PV têm a mutação JAK2V617F.
6. outros
Os testes reológicos do sangue mostram um aumento significativo da viscosidade do sangue e um abrandamento da sedimentação do sangue. Todos os parâmetros de coagulação e fibrinolíticos são na sua maioria normais, mas há relatos de diminuição da antitrombina, proteína C e proteína S, e a presença de resistência à proteína C, sugerindo uma diminuição da actividade anticoagulante. A vitamina sérica B12 está significativamente elevada em cerca de 40% dos doentes devido ao aumento da libertação de granulócitos. O ácido fólico e a ferritina são frequentemente reduzidos. O ácido úrico sanguíneo e o LDH são elevados. A análise dos gases sanguíneos mostra uma saturação normal de oxigénio. Os níveis de EPO do soro são reduzidos. Cultura in vitro de células estaminais de medula óssea, o crescimento de BFU-E é frequentemente sem a presença de EPO. A ecocardiografia mostra que 77% dos pacientes com PV têm patologia da válvula aórtica ou mitral, tal como espessamento e redundância valvar, que é uma das bases patológicas para complicações tromboembólicas.