O desenvolvimento, progressão e metástase do carcinoma hepatocelular estão intimamente relacionados com múltiplas mutações genéticas, mensagens intercelulares e proliferação vascular tumoral, e a sua patogénese é complexa e contém vários elos chave que são também alvos potenciais para terapias com alvos moleculares.
O mecanismo anti-câncer do sorafenibe
Sorafenibe (Nexavar, doxorubicina) é um agente terapêutico para o carcinoma hepatocelular com os seguintes mecanismos de acção:
- Inibe enzimas de crescimento tumoral e receptores relacionados, tais como o Receptor do Factor de Crescimento Endotelial Vascular (VEGFR), e subsequentemente inibe o crescimento das células tumorais;
- Inibe enzimas angiogénicas tumorais e receptores relacionados (por exemplo, receptor do factor de crescimento plaquetário), inibindo assim significativamente a angiogénese tumoral e cortando o fornecimento de sangue tumoral.
Em ambos os casos, esta é uma abordagem “bifacetada” que funciona para antagonizar tanto a angiogénese tumoral como o crescimento de células tumorais.
Mappear a dose de sorafenib
Após 2005, foram publicados relatórios sobre a utilização inicial do sorafenibe em doentes com cancro, com estudos destinados a equilibrar a toxicidade e eficácia do fármaco sorafenibe e a encontrar a forma de tomar o fármaco oralmente e a dose apropriada.
Após 173 pacientes com cancro avançado terem recebido diferentes doses orais do medicamento, os resultados do ensaio determinaram que uma dose oral de sorafenibe de 400 mg oral duas vezes por dia, administrada continuamente por via oral, era o regime de dosagem ideal.
Dois destes pacientes conseguiram uma remissão parcial, incluindo um com carcinoma hepatocelular avançado, e 38 pacientes com cancro avançado conseguiram estabilidade por mais de 6 meses, incluindo 5 por mais de 1 ano. Os principais efeitos adversos foram a diarreia, fadiga e irritação cutânea.
Sorafenibe parece exercer alguma actividade antitumoral em doentes com tumores avançados; qual seria a sua eficácia se aplicado apenas ao carcinoma hepatocelular?
Um estudo em doentes japoneses com carcinoma hepatocelular avançado mostrou que de 27 doentes com carcinoma hepatocelular com função hepática, um atingiu uma remissão parcial, 20 atingiram uma doença estável, e três registaram uma progressão da doença. Isto sugere que o sorafenibe tem alguma actividade anti-tumoral quando utilizado em doentes com carcinoma hepatocelular avançado.
A classificação das crianças é uma escala de classificação comummente usada para avaliação quantitativa da função de reserva hepática. Classifica a função de reserva hepática em graus A, B e C, prevendo três níveis diferentes de gravidade dos danos hepáticos, sendo C e o mais severo.
Eficácia do sorafenibe no tratamento do carcinoma hepatocelular avançado
O uso inicial do sorafenib oferece um lampejo de esperança para os doentes com cancro do fígado. O efeito do tratamento é coincidente ou funciona realmente? Isto leva-nos a dois importantes estudos, chamados SHARP e estudos orientais.
O estudo SHARP confirmou que o sorafenibe mostrou um benefício de sobrevivência superior ao placebo nas populações europeias e americanas de cancro do fígado, independentemente da presença de invasão de grandes vasos ou metástases extra-hepáticas.
O estudo oriental subsequentemente publicado demonstrou que o sorafenib prolongou significativamente a sobrevivência global e o tempo de progressão da doença em pacientes com carcinoma hepatocelular avançado na região Ásia-Pacífico, e que todos os subgrupos de pacientes mostraram um benefício de sobrevivência.
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Aumento geral da sobrevivência com sorafenibe: 44% Sobrevivência total: 10,7 meses vs 7,9 meses Tempo de progressão da doença: 5,5 meses vs 2,8 meses Taxa de controlo de doenças: 43% vs 32% |
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Aumento geral da sobrevivência com sorafenibe: 47% Sobrevivência total: 6,5 meses vs 4,2 meses Tempo de progressão da doença: 2,8 meses vs 1,4 meses Tempo para a progressão dos sintomas: sem diferença |