Para o carcinoma hepatocelular inoperacional, a embolização arterial por quimioterapia transcateter (TACE) é actualmente um dos métodos mais eficazes de cuidados paliativos.
Então o que é exactamente o TACE? Pode ser combinado com o sorafenibe, o tratamento padrão para o cancro do fígado?
Os efeitos e inconvenientes do TACE para o cancro do fígado
TACE envolve a inserção selectiva de um cateter na artéria alvo que fornece sangue ao tumor e a injecção de uma mistura apropriada de agentes embólicos e quimioterápicos a um ritmo apropriado. Os agentes embólicos ocluem a artéria alvo, bloqueando assim o fornecimento de sangue ao tumor e causando necrose isquémica, enquanto os agentes quimioterápicos são lentamente libertados localmente para continuar a combater o tumor e induzir a apoptose com toxicidade sistémica mínima.
No entanto, ainda existem alguns problemas com TACE para o cancro do fígado:
- A sobrevivência a longo prazo dos pacientes tratados com TACE não é particularmente boa;
- Tratamento TACE repetido e medicamentos quimioterápicos podem agravar os danos hepáticos;
- Após TACE, o fornecimento de sangue à circulação colateral do tumor afecta a eficácia do fígado após a intervenção;
- Após o tratamento TACE, embora a necrose do tecido tumoral seja óbvia, também causa isquemia e hipoxia graves nos tecidos adjacentes ao tumor, e a expressão do factor de crescimento pró-vascular local aumenta dramaticamente, o que acelera a recorrência do tumor e a metástase.
Então qual é o tratamento de escolha para os pacientes que falharam a terapia TACE ou que já não são adequados para a terapia TACE? Este é um desafio importante para o carcinoma hepatocelular que actualmente não é passível de ressecção cirúrgica.
O actor principal no tratamento do cancro do fígado: sorafenib
Sorafenib é um inibidor multi-quinase que inibe um número de proteases associadas a células tumorais ao mesmo tempo, e ao inibir a sinalização entre estas proteases e o tecido tumoral, o crescimento do tumor não é ordenado e bloqueado.
Sorafenib também antagoniza eficazmente o receptor do factor de crescimento endotelial vascular (VEGFR), o que significa que bloqueia a formação de novos vasos sanguíneos no tecido tumoral, sem os quais os nutrientes para o crescimento tumoral não são garantidos e a multiplicação tumoral é naturalmente inibida. O tumor será inibido.
A eficácia do sorafenibe no tratamento do cancro do fígado tem sido demonstrada em dois estudos clínicos, e a sua capacidade de retardar a progressão do cancro progressivo do fígado e prolongar a sobrevivência manteve o sorafenibe como o tratamento de primeira linha para o cancro do fígado incontrolável durante uma década.
Mas nos últimos anos, à medida que o sorafenibe se tornou muito utilizado, cada vez mais dados têm demonstrado que a sua eficácia como agente único no tratamento do carcinoma hepatocelular é insatisfatória. Então como deve ser melhorada a eficácia do sorafenibe? Os cientistas previram que a combinação de sorafenibe com TACE poderia alcançar melhores resultados.
Como funciona o TACE em combinação com o sorafenibe?
Existe uma justificação para o sorafenib em combinação com TACE para o cancro do fígado inconectável.
- TACE exacerba a hipoxia no tecido canceroso do fígado, provocando a upregulação do VEGFR e promovendo a metástase. O sorafenibe reduz a expressão VEGFR e inibe a formação de vasos sanguíneos no tecido tumoral, de modo que o sorafenibe combinado com TACE tem um efeito complementar.
- O prognóstico para pacientes com cancro do fígado avançado não previsível é pobre, com sobrevivência frequentemente inferior a um ano, e a ideia de combinar TACE e sorafenibe, ambos tratamentos importantes para o cancro do fígado não previsível e que podem prolongar a sobrevivência de pacientes com cancro do fígado progressivo por si só, levou os investigadores a explorar a ideia de os combinar.
Estudos transversais sugerem que a combinação de sorafenibe e TACE é ineficaz
Em 2011, um estudo conjunto coreano-japonês concluiu que a combinação de TACE e sorafenibe não melhorou significativamente o tempo de progressão do tumor nos doentes (7,2 meses no grupo sorafenibe + TACE contra 5,3 meses no grupo placebo + TACE).
No entanto, havia uma esperança imediata. o estudo START, um estudo de fase II publicado em 2015, incluiu 192 pacientes com cancro do fígado em fase intermédia e mostrou que o TACE combinado com sorafenib foi globalmente eficaz em 69,5%, com uma taxa de controlo da doença de 93,7%, uma sobrevida mediana de 384 dias sem progressão e um tempo médio de progressão do tumor de 415 dias. A combinação de tratamento com sorafenibe também prolonga o intervalo entre tratamentos TACE e ajuda a proteger a função hepática.
Mas antes de termos tempo para nos regozijarmos, o estudo SPACE, publicado no início de 2016, deu-nos outro golpe. Este estudo inscreveu doentes com carcinoma hepatocelular de fase intermédia, e dois centros de estudo na China continental estiveram envolvidos.
O estudo não encontrou diferença estatística no tempo médio de progressão tumoral entre a terapia combinada e os grupos placebo +TACE (169 dias no grupo sorafenib +TACE vs 166 dias no grupo placebo +TACE). Também não houve diferença no tempo de progressão do tumor para trombose de grandes vasos ou metástases intra-hepáticas, nem houve diferença na sobrevivência global entre os dois grupos.
Um estudo clínico multicêntrico fase III do Reino Unido também não mostrou mais nenhuma melhoria na eficácia com terapia combinada, nenhuma diferença na mediana de sobrevivência sem progressão (7,8 meses no grupo sorafenib + TACE vs 7,7 meses no grupo placebo + TACE), e nenhuma diferença na mediana de sobrevivência global.
No entanto, o estudo TACTICS, relatado na Reunião Anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica de 2018, oferece grande luz sobre a terapia combinada. O estudo incluiu 156 pacientes e descobriu que a sobrevida mediana sem progressão foi de 13,5 meses apenas no grupo TACE, em comparação com 25,2 meses no grupo combinado TACE+ sorafenib, e que a terapia combinada reduziu o risco de progressão da doença em 41%. O tratamento combinado com sorafenibe melhorou significativamente a sobrevivência sem progressão em doentes com CHC sem progressão em comparação com a TACE apenas! Não houve novas toxicidade durante o estudo e a incidência de reacções adversas observadas, todas consistentes com os dados de segurança conhecidos para o sorafenibe, incluíram reacções cutâneas de mão-pé, hipertensão, lipase elevada, fadiga, diarreia, eritema multiforme, perda de peso e rouquidão. Este estudo recém-lançado é um tiro no braço para os investigadores que têm sido repetidamente frustrados. Notavelmente, a duração média do sorafenibe após TACE neste estudo foi de 38,7 semanas, em comparação com uma duração média de apenas 17-21 semanas em estudos anteriores de terapia de combinação. O ponto final utilizado neste estudo foi o tratamento até os pacientes experimentarem uma progressão incurável da TACE, em vez da progressão da doença anteriormente padrão, pelo que irá certamente prolongar a duração da dose de sorafenibe. No entanto, este novo parâmetro de estudo requer maior validação para determinar se se trata de um substituto adequado para a sobrevivência. É demasiado cedo para dizer se o sorafenib em combinação com TACE para o carcinoma hepatocelular é viável, enquanto se aguardam os resultados de estudos mais maduros com TACTICS e amostras maiores em estudos de validação multivariada. Estudo TÁCTICO oferece novas esperanças