Em 8 de Junho de 2018, a FDA (Food and Drug Administration) dos EUA expandiu uma droga específica, o venetoclax venetoclax (nome comercial: Venclexta, fabricado pela Abbott) para indicação.
Venetoclax foi originalmente aprovado pela FDA em 2016 para o tratamento da leucemia linfocítica crónica (CLL) na presença de deficiência de 17p. Ao mesmo tempo, a FDA aprovou um diagnóstico companheiro para o venetoclax, o kit de sonda Vysis CLL FISH (fabricado pela Abbott Molecular), para detectar a eliminação de 17p em doentes com CLL.
Com esta indicação alargada, os doentes com leucemia linfocítica crónica recidivante/refractária que tenham recebido pelo menos uma terapia prévia podem ser tratados com venetoclax, independentemente da supressão de 17p. venetoclax em combinação com rituximab tem o potencial de substituir o actual regime padrão como primeira escolha para doentes com recidiva ou pacientes refractários CLL como o tratamento de escolha.
Até à data, o venetoclax é o primeiro medicamento aprovado a visar a proteína BCL2 em células cancerosas (a deficiência de 17p leva à sobreexpressão da proteína BCL2) e recebeu a designação de Terapia de Revelação da FDA, aprovação prioritária e estatuto de revisão acelerada, bem como a designação de medicamento órfão.
O que é CLL?
CLL é um tumor clonal proliferativo de linfócitos B maduros com características imunofenotípicas específicas, caracterizado pela acumulação de linfócitos no sangue periférico, medula óssea, baço e gânglios linfáticos, principalmente em pessoas de meia idade e idosas.
A incidência de eliminação 17p é de aproximadamente 10% em pacientes com CLL não tratada e aproximadamente 20% em pacientes que recaem após o tratamento. A eliminação 17p refere-se à perda de uma porção do cromossoma 17 das células cancerosas e os pacientes com CLL com eliminação 17p estão em alto risco com uma sobrevida mediana de menos de 24 meses.
Para pacientes jovens, em aptidão de novo CLL sem eliminação de 17p, o regime de primeira linha é fludarabina + ciclofosfamida + rituximab (regime FCR). No entanto, em pacientes com deficiência de 17p, o regime FCR não é tão eficaz e o regime BR de bendamustina em combinação com rituximab é outra opção de tratamento clínico de primeira linha que não é superior ao regime de FCR.
Como funciona o Venetoclax?
A parte que falta do cromossoma 17 contém p53, e o BCL2 faz parte do caminho de sinalização da p53. Ajuda as células cancerígenas a “viver para sempre”. Por conseguinte, quando o BCL2 está sobreexpresso, não só as células cancerosas não morrem, como também são facilmente resistentes ao medicamento.
Over-expressão de BCL2 foi encontrada em muitos pacientes da CLL, e BCL2 representa um alvo terapêutico plausível.
Diagrama ilustrando como funciona o venetoclax
Fonte: Porque se preocupar em fazer testes extravagantes em pacientes com CLL?
Evidência de eficácia: 80% de remissão apenas com rituximab, melhoria significativa em PFS com rituximab
A aprovação do venetoclax em 2016 baseou-se em grande parte num ensaio de dose-escalação de um braço. Os 106 pacientes do estudo com deficiência de 17p tinham sido previamente submetidos a múltiplos tratamentos mas tinham resultados fracos. Após monoterapia com venetoclax, quase 80% dos pacientes do estudo obtiveram remissão (tanto completa como parcial) e 85% dos pacientes tiveram remissão com duração superior a 1 ano. Além disso, o venetoclax foi particularmente eficaz em pacientes com um prognóstico fraco, incluindo aqueles que tinham falhado o tratamento com fludarabina, um agente de quimioterapia.
Esta extensão da indicação baseia-se nos resultados de um grande ensaio clínico (o estudo MURANO). O estudo incluiu 389 pacientes com CLL recaída ou refractária, e a sobrevivência sem progressão (PFS) após venetoclax combinada com rituximab foi significativamente melhor do que a bendamustina padrão combinada com rituximab no regime BR (PFS de 2 anos: 84,9% vs 36,3%). Além disso, os pacientes beneficiaram deste regime, independentemente de terem ou não tido 17p de eliminação. Outras análises sugeriram que o venetoclax em combinação com rituximab foi eficaz na remoção de pequenas lesões residuais, uma das principais causas de recorrência do cancro e metástase, e assim melhorou significativamente o PFS.
Reacções adversas graves: alerta para síndrome da diferenciação
Reacções adversas comuns ao Venetoclax incluem contagem baixa de glóbulos brancos (neutropenia), diarreia, náuseas, anemia, infecção do tracto respiratório superior, contagem baixa de plaquetas (trombocitopenia) e fadiga.
Uma reacção adversa grave ao Venetoclax é a síndrome de lise tumoral. Quando ocorre a síndrome de lise tumoral, as células tumorais lise rapidamente, espontaneamente ou durante um curto período de tempo em resposta ao agente quimioterápico, resultando na rápida libertação de material intracelular e seus metabolitos na corrente sanguínea, levando a graves perturbações metabólicas com manifestações clínicas tais como hipercalemia, hiperuricemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia, arritmias cardíacas, e insuficiência renal aguda.
Naquele ensaio da fase I da dose-escalação de 2016, a síndrome de lise tumoral clínica ocorreu em três pacientes e levou a uma morte. Os investigadores alteraram subsequentemente o regime de dosagem no ensaio, e o venetoclax foi titulado para cima para reduzir o risco de síndrome de lise tumoral.
Como usar venetoclax?
De acordo com o produto inserido aprovado, a utilização e dosagem recomendada de venetoclax é a seguinte:
- A dose recomendada de monoterapia de Venetoclax é de 400 mg por via oral diariamente após a conclusão de 5 semanas de aumento da dose.
- A dose recomendada de Venetoclax em combinação com rituximab é de 400 mg por via oral diariamente (semana 5 e seguintes); rituximab é iniciado após receber 400 mg de venetoclax diariamente durante 7 dias.
- As vacinas atenuadas em directo não devem ser administradas enquanto se toma o medicamento.
Além do CLL, os investigadores também tentaram o venetoclax como tratamento para outros cancros de células B, incluindo linfoma difuso de grandes células B, linfoma folicular e linfoma condilomatoso, ainda sem resultados definitivos publicados, e espera-se que todos com resultados igualmente bons para o CLL.
O Venetoclax ainda não foi aprovado pela Administração Estatal de Alimentos e Medicamentos, mas foi apresentado um pedido e acredita-se que em breve estará disponível para o tratamento de doentes com CLL na China.
>