O cancro da cabeça e do pescoço é mais comum na China, representando 19,9%-30,2% de todos os tumores malignos no corpo. Uma vez que a maioria deles se encontra em fases progressivas ou avançadas no momento do diagnóstico, e a taxa de recorrência local é elevada (40-60%), a taxa de sobrevivência de 5 anos do cancro da cabeça e do pescoço não excede 40%, mesmo com a aplicação dos tratamentos clássicos convencionais actuais. Nos últimos anos, tem sido realizada investigação sobre a utilização de tratamentos integrados, incluindo cirurgia, radioterapia, quimioterapia e bioterapia para melhorar o resultado. Estudos anteriores mostraram que o gene adenoviral vector humano recombinante P53 (rAd-p53) mostrou uma boa resposta terapêutica no carcinoma escamoso da cabeça e pescoço. De Novembro de 2004 a Maio de 2005, aplicámos rAd-p53 em combinação com quimioterapia para tratar quatro casos de carcinoma escamoso recorrente avançado da cabeça e pescoço, e obtivemos melhores resultados da seguinte forma: I. Dados clínicos Caso 1: Homem 68 anos de idade, 11 meses de pós-operatório de carcinoma hipofaríngeo esquerdo, internado no hospital com metástase recorrente no gânglio linfático do pescoço esquerdo e dor de cabeça durante 1 mês. Tratamento anterior: laringectomia total + hipofaringectomia parcial em Março de 2004, seguida de radioterapia local adjuvante (50 Gy); dor no maxilar esquerdo e na face esquerda em Fevereiro de 2005. Testes laboratoriais de pré-tratamento: função hepática e renal, contagem de sangue: tudo dentro dos valores normais. Regime de tratamento: rAd-p53 1012 unidades virais, injecção local sob orientação ultra-sónica uma vez por semana durante 8 semanas, paclitaxel 60mg/m2 cisplatina 35mg/m2 gotejamento intravenoso uma vez por semana durante 3 semanas, repouso na 4ª semana, 4 semanas para um ciclo, dois ciclos no total, factor de estimulação da colónia de granulócitos aplicado em caso de supressão da medula óssea durante o tratamento. Resultados: redução significativa da dor (autoclassificação da dor de 7 para 3), repetição da TC, massa local reduzida em tamanho, aproximadamente 3,0 x 2,3 x 1,4 cm; eficácia avaliada como estável (NC). Testes laboratoriais: função hepática e renal: normal; rotina sanguínea: WBC 2,52~8,73×109/L, P 63,7%, L 16,5%, Plat 136~230×109/L. Efeitos adversos: após cada terapia genética rAd-p53, febre, temperatura corporal por volta de 38℃, recuperada após tratamento sintomático; dor intensa no local de injecção local, administrada antes da injecção, prednisolona 100mg, intramuscularmente, que o doente tolerou; reacções GI: falta de apetite, náuseas, interferência na alimentação, pouca alimentação, vómitos ocasionais; supressão da medula óssea, após a 3ª quimioterapia, requerendo tratamento de suporte com factor de estimulação da colónia de granulócitos. Após 1 mês de descanso por razões financeiras, o paciente foi transferido para outros tratamentos e TTP durante 13 semanas. Caso 2: Homem com 68 anos, 8 meses de pós-operatório de carcinoma escamoso da hipofaringe direita, admitido com 1 mês de recidiva local e metástase pulmonar. Tratamento anterior: paciente submetido a ressecção de carcinoma hipofaríngeo direito + linfadenectomia cervical direita + traqueotomia em Março de 2004. Recebeu radioterapia local adjuvante (600Gy) após a cirurgia e foi revisto 7 meses depois para encontrar recidivas locais e metástases pulmonares. Pré-tratamento CT: artéria carótida direita com sombra de tecido mole atrás da glândula tiróide com margens indistintas, tamanho 3,0 x 2,7 x 1,8 cm. e testes laboratoriais: função hepática e renal, contagem de sangue: tudo dentro dos valores normais. Protocolo de tratamento: rAd-p53 1012 unidades virais, injecção local guiada por ultra-sons uma vez por semana durante 8 semanas, paclitaxel 60mg/m2 cisplatina 35mg/m2 gotejamento intravenoso uma vez por semana durante 3 semanas, repouso na 4ª semana, 4 semanas para 1 ciclo, dois ciclos no total. Resultados: O TAC de repetição mostrou uma sombra de tecido mole da artéria carótida direita e da glândula tiróide posterior, menor do que antes, medindo 2,2 x 1,8 x 1,5 cm,. Contudo, a redução foi inferior a 50%; ultra-som: o tumor encolheu e a injecção foi localmente ecologicamente melhorada e mostrou alterações fibróticas. A eficácia foi avaliada como estável (NC). Exame laboratorial: função hepática e renal: normal; rotina sanguínea: WBC 1,66~8,93×109/L, P 68,7%, L 16,5%, Plat 196~253×109/L. Efeitos adversos: febre com temperatura corporal por volta de 38℃ após cada terapia genética rAd-p53, que pode recuperar por si só; tracto digestivo: falta de apetite, náuseas, mas sem afectar a alimentação, ocasional vómitos; mielossupressão, após a 2ª quimioterapia, foi necessário um tratamento de apoio com factor de estimulação da colónia de granulócitos e o doente tolerou o tratamento. A paciente tolerou o tratamento. Continuou o tratamento após um intervalo de 2 semanas e foi revista no final do 4º ciclo de tratamento. Caso 3: Mulher de 52 anos, 1,5 anos de pós-operatório para carcinoma escamoso do maxilar direito com recidiva local e metástase linfonodal regional. Em Dezembro 03, foi detectada metástase nos gânglios linfáticos cervicais direitos, pelo que foi realizada uma dissecção radical dos gânglios linfáticos cervicais. Infiltração extensiva. Veio ao hospital para terapia genética, e um exame CT antes do tratamento mostrou alterações pós-operatórias no seio maxilar direito e limites indistintos dos tecidos moles no ápice orbital direito e no seio pterigóides direito. Testes laboratoriais: a função hepática e renal e o hemograma estavam dentro dos limites normais. Protocolo de tratamento: rAd-p53 1012 unidades virais por via intravenosa uma vez por semana durante 9 semanas, paclitaxel 60mg/m2 cisplatina 35mg/m2 por via intravenosa uma vez por semana durante 3 semanas, repouso na semana 4, 4 semanas em 1 ciclo, avaliação após 2 ciclos, resultados: exame CT, tecidos moles no ápice orbital direito e seio pterigóides direito eram mais pequenos do que antes. Testes de laboratório: SGOT 15.0 ~57.0 U/L , SGPT 15.0~35.0 U/L, Bil 4.6~13.7 umol/L, BUN 2.53~4.88 umol/L, Cr 54.40~87.6 umol/L, WBC 2.53~6.67×109/L, P 85.7%, L 10.5%. Plat 350~403×109/L. Efeitos adversos: febre, temperatura por volta de 38℃ após cada terapia genética, recuperada após tratamento sintomático; reacções gastrintestinais: falta de apetite, náuseas, mas capaz de comer em quantidade ligeiramente menor; vómitos ocasionais; supressão da medula óssea, após a 2ª quimioterapia, precisa de apoiar o tratamento com factor de estimulação da colónia de granulócitos. Função hepática normalizada com terapia de preservação e tratamento hepático interrompido devido a cirurgia ocular. 2 meses de recheck for tumour progression; TTP 23 semanas. Caso 4: Homem 75 anos de idade, 5 anos de pós-operatório de carcinoma epidermóide mucoso da glândula submandibular esquerda com metástase recorrente dos gânglios linfáticos regionais durante 1 ano. Patologia pós-operatória: carcinoma tipo epidermodisplasia mucosa da glândula submandibular, altamente maligno, com metástase de 1/9º gânglio linfático. Tratamento anterior: glândula submandibular esquerda, hioidectomia parcial + dissecção dos gânglios linfáticos cervicais superiores em Outubro de 99; 32 ciclos de radioterapia local adjuvante em dose desconhecida e 3 ciclos de quimioterapia em dose desconhecida, seguidos de uma revisão das metástases mediastinais e dos gânglios linfáticos cervicais esquerdos em Novembro de 03. Foi tratado com Iressa em combinação com Capecitabine durante 4 meses e obteve remissão. Em Março de 2004, recaiu novamente e foi tratado com CetuximAB (C225) em combinação com CPT-11 + 5-Fu + levamizole uma vez por semana numa dose não especificada para um total de 22 doses. Verificou-se que o tumor tinha encolhido ao ser revisto. 1 mês após a paragem do medicamento, apareceu uma nova metástase no gânglio linfático cervical direito, pelo que veio ao hospital para terapia genética. Exame PET e TAC antes do tratamento: sombra irregular do tecido mole na parte inferior do triângulo anterior direito do pescoço, múltiplos gânglios linfáticos aumentados no canal carotídeo bilateral. Os testes laboratoriais das funções hepáticas e renais e do hemograma estavam dentro dos valores normais. Regime de tratamento: rAd-p53 1012 unidades virais injecção intravenosa uma vez por semana durante 10 semanas, Kenze 700mg/m2 cisplatina 35mg/m2 gotejamento intravenoso uma vez por semana durante 3 semanas, repouso na 4ª semana, 4 semanas num ciclo, 3 ciclos no total, resultados: na repetição da PET, os gânglios linfáticos no canal carotídeo foram significativamente reduzidos e a sombra do tecido mole no triângulo carotídeo anterior basicamente desapareceu; a avaliação da eficácia foi parcial A eficácia foi avaliada como remissão parcial (RP). Exame laboratorial da função hepática e renal: sangue normal, sangue de rotina: WBC 1,92-8,93 x 109/L, P 81,4%, L 12,5%, Plat 106-264 x 109/L. Efeitos adversos: febre com temperatura de cerca de 38,5°C após cada terapia genética, recuperada após tratamento sintomático; tracto digestivo: falta de apetite, náuseas, mas sem afectar a alimentação, vómitos ocasionais. Supressão da medula óssea, após a 1ª quimioterapia, necessitando de tratamento com factor de estimulação da colónia de granulócitos e suporte macro e granular. O paciente tolera o tratamento. O paciente descansou durante 4 semanas e depois continuou o tratamento com 28 semanas de TTP. II. Discussão O tratamento de pacientes com tumores avançados da cabeça e pescoço requer uma combinação multidisciplinar de cirurgia, radioterapia e quimioterapia. Embora se tenham registado melhorias em cirurgia e radioterapia, a utilização generalizada de medicamentos anti-cancerígenos de platina e paclitaxel e a introdução de novos medicamentos quimioterápicos melhoraram a taxa de sobrevivência e a sobrevida prolongada de pacientes com tumores da cabeça e pescoço nos últimos anos; contudo, para pacientes com recorrência local e metástases distantes, recebendo repetidamente Contudo, para pacientes com recorrência local recorrente e metástases distantes, após receberem radioterapia e quimioterapia repetidas, a sensibilidade do tumor à radioterapia e quimioterapia é significativamente reduzida, e os efeitos secundários tóxicos do tratamento diminuem ainda mais a tolerância do paciente. Assim, a inversão da resistência aos tumores e a melhoria da sensibilidade à radioterapia e à quimioterapia é particularmente importante para que os pacientes tenham acesso a tratamento adicional. O gene supressor de tumores p53 está intimamente relacionado com a tumourigénese, progressão e prognóstico do paciente. Mais de 50% dos tumores têm anormalidades nas mutações e deleções do gene p53; em particular, a incidência de variantes do gene p53 chega a 95% em doentes com carcinoma escamoso da cabeça e pescoço. Estudos anteriores mostraram que os genes do tipo selvagem p53 estão envolvidos na regulação do ciclo celular e indução da apoptose. A introdução do gene do tipo selvagem p53 pode aumentar a sensibilidade do carcinoma escamoso da cabeça e pescoço à radioterapia e quimioterapia. rAd-p53 é um adenovírus recombinante construído por recombinação genética. O seu mecanismo anti-tumor: 1. Ao introduzir a expressão exógena do gene p53, pode causar especificamente apoptose ou colocar células tumorais num estado de hibernação grave sem danificar as células normais. 2. A proteína p53 altamente expressa e as partículas virais recombinantes podem estimular eficazmente a resposta imunitária anti-tumorosa específica do organismo, e a injecção local pode causar 3. A proteína p53 pode também desempenhar um “efeito de espectador” nas células tumorais através da transmissão celular e regulação do sistema imunitário. 4. A introdução da proteína p53 de tipo selvagem pode aumentar o efeito mortal da radioterapia e quimioterapia nas células tumorais. p53 injecção intratumoral local foi utilizada para tratar 33 pacientes com carcinoma escamoso recorrente ou metastático da cabeça e pescoço, e não foram observados efeitos tóxicos dose-limitando a dose ou reacções adversas graves. A doença progrediu. Entre os casos cirurgicamente ressecáveis, um caso foi patologicamente confirmado como tendo CR patológico após cirurgia. Os resultados mostraram que a aplicação sistémica ou local de rAd-p53 era segura, tolerada pelos pacientes e tinha alguma eficácia. O efeito citotóxico do rAd-p53 em combinação com a cisplatina nas linhas celulares do carcinoma nasofaríngeo foi 25% superior ao da cisplatina isoladamente, e a apoptose ocorreu em cerca de 50% das células quando a combinação foi utilizada, enquanto a taxa de apoptose de qualquer um dos fármacos isoladamente foi bastante baixa, e os dois fármacos interagiram de forma sobreposta [9]; quando combinado com a doxorubicina, aumentou a transfecção de rAd-p53 nas células tumorais da cabeça e do pescoço e aumentou a expressão de p53 exógena por expressão exógena p53 e promoção da apoptose mediada p53 nas células tumorais, produzindo efeitos antitumorais sinérgicos [2]. Fornecer uma base teórica para a aplicação clínica de paclitaxel ou cisplatina combinada com o gene p53 no tratamento de tumores da cabeça e pescoço. No nosso grupo de quatro pacientes com tumores recorrentes ou metastáticos na cabeça e pescoço, as lesões progrediram após repetidas cirurgias, radioterapia ou quimioterapia, e foi aplicado um regime de tratamento de uma semana do gene rAd-p53 combinado com paclitaxel ou Jianzhi plus cisplatina sem efeitos secundários tóxicos graves, e a eficácia foi avaliada após duas vias de tratamento: dois casos atingiram a sub-missão, dois casos foram estáveis, e os sintomas clínicos dos quatro pacientes melhoraram significativamente, os sintomas de dor local foram reduzidos, a dose de morfina foi reduzida, e o apetite foi aumentado. Os sintomas clínicos dos quatro pacientes melhoraram significativamente, os sintomas locais de dor foram reduzidos, a dose de morfina foi reduzida, o apetite foi melhorado, o peso foi aumentado e a pontuação do KPS foi melhorada em média 10 pontos. Principais reacções adversas durante o tratamento: todos os 4 pacientes desenvolveram febre com uma temperatura de cerca de 38°C após a administração, que foi tratada sintomaticamente ou resolvida por si só. Todos os quatro pacientes não tinham função hepática ou renal ou danos no miocárdio, e os quatro casos tinham graus variáveis de mielossupressão, o que estava relacionado com a quimioterapia; não há dados que provem que o rAd-p53 agrava os medicamentos de quimioterapia”. Não há informação que o rAd-p53 agrave a mielossupressão dos medicamentos de quimioterapia. Conclusão: A aplicação de rAd-p53 era segura por infusão intravenosa ou injecção intratumoral local e era tolerada pelos pacientes; o gene p53 combinado com quimioterapia era eficaz em tumores avançados da cabeça e pescoço e merece um estudo mais aprofundado.