A infertilidade é uma condição clínica comum. Embora não seja uma condição de saúde ou potencialmente fatal, causa grande sofrimento mental ao doente, afecta a relação entre marido e mulher e pode mesmo levar à ruptura familiar. A infertilidade não é bem tratada e leva muito tempo a tratar, o que constitui um pesado fardo para o país e para o indivíduo e deve ser levado a sério.
A Organização Mundial de Saúde salientou claramente que uma história de relações sexuais sem contracepção durante mais de 12 meses sem concepção pode ser diagnosticada como infertilidade, ao contrário da crença anterior de que a infertilidade só é considerada após 2 ou 3 anos de casamento sem gravidez, esta mudança baseia-se num grande número de inquéritos populacionais de história conjugal, e esta redução do tempo é conducente ao diagnóstico e tratamento precoce da infertilidade.
Além disso, o desenvolvimento da tecnologia da reprodução assistida e a utilização da biologia molecular na medicina masculina promoveram o estudo da infertilidade masculina, o que levou a uma diminuição significativa da qualidade do sémen humano ao longo do último meio século. Além disso, o desenvolvimento da tecnologia reprodutiva assistida e o uso da biologia molecular na medicina masculina promoveram o estudo da infertilidade masculina e fizeram certos progressos na etiologia, diagnóstico e tratamento da infertilidade.
I. Etiologia da infertilidade masculina
A infertilidade masculina não é uma doença isolada, mas uma manifestação clínica causada por uma variedade de factores de doença que actuam em várias partes do eixo reprodutor masculino.
(i) Lesões hipotalâmicas/de nível hipofisário
As principais lesões nesta área são: síndrome de Kalman e hipogonadotropia idiopática, hiperprolactinemia e outras doenças congénitas e secundárias (por exemplo, tumor, induzido por trauma) de secreção hormonal libertadora de gonadotropina.
Kallmannsyndrome é uma síndrome de hipogonadotrofismo hipogonádico. Foi relatado por Kallmann em 1944. A lesão localiza-se no hipotálamo e é secundária ao hipogonadismo hipogonadotrópico devido à secreção deficiente da hormona libertadora de gonadotropina hipotalâmica (GnRH). A patogénese da doença é bem compreendida, uma vez que os precursores dos neurónios GnRH são transferidos do epitélio olfactivo do nariz para o hipotálamo durante o desenvolvimento embrionário normal, mas esta transferência não é completada durante o desenvolvimento embrionário em doentes com síndrome de Kalman. A isto segue-se uma diminuição da secreção de gonadotropina e hipogonadismo secundário. KALIG-1 é um grande gene com aproximadamente 200.000 pares de bases e está associado com a eliminação ou mutação do gene. Aqueles com um olfacto normal costumavam ser chamados de hipogonadismo idiopático devido a uma mutação no gene da hormona libertadora de gonadotrofinas, que se encontra no braço curto do cromossoma 8.
As manifestações clínicas desta condição são hipogonadismo e perturbações olfactivas ou olfactivas normais, e infertilidade devido à azoospermia como resultado de hipoplasia testicular.
(ii) Lesões a nível testicular
Existem mais lesões a nível testicular, tais como criptorquidismo, varicocele, síndrome de Klinefelter (síndroma de Klinefelter), orquite, paragem espermatogénica testicular, espermatorreia de cabeça redonda, síndrome de imobilidade ciliar e tumores testiculares.
O criptorcidismo é uma causa comum de infertilidade masculina. Segundo as estatísticas, o criptorcidismo é responsável por cerca de 8,5% da infertilidade masculina, e acredita-se que 10-20% do criptorcidismo unilateral é infértil, enquanto 40-80% do criptorcidismo bilateral é infértil. A etiologia e patogenia do criptorquidismo não são bem compreendidas, mas podem estar relacionadas com desequilíbrio hormonal no endócrino reprodutivo.
Os testículos criptorquídicos são expostos a uma temperatura mais elevada que o escroto durante muito tempo, o que afecta o desenvolvimento normal dos testículos e leva a perturbações na produção de esperma, que se podem manifestar como oligospermia, oligozoospermia e azoospermia. Os testículos criptorquídicos são propensos ao cancro e têm 4-5 vezes mais probabilidades de desenvolver tumores testiculares do que as pessoas normais.
Varicocele é uma causa comum de infertilidade masculina, com uma prevalência de 10-15% entre os adultos jovens e até 40% entre os homens inférteis. Os doentes que vêm à clínica para infertilidade podem ser diagnosticados com varicocele de um ou ambos os lados dos espermatozóides ao exame físico, e o exame do sémen pode ser azoospermia, oligospermia, oligozoospermia, e o diagnóstico desta doença pode ser considerado, mas é importante notar que apenas varicocele com anomalias do sémen pode ser considerado uma causa de infertilidade. O mecanismo da infertilidade devido à varicocele pode ser devido ao refluxo e estagnação do sangue, o que aumenta a temperatura no escroto e traz consigo substâncias tóxicas nas veias renal e adrenal, bem como hemodinâmica testicular alterada, levando a danos nos testículos e epidídimos. No entanto, a varicocele como causa de infertilidade tem sido controversa e até à data não foram encontradas provas conclusivas de que a doença afecte a fertilidade.
Síndrome de Klinefelter e outras anomalias cromossómicas.
A síndrome de Klinefelter (síndroma de Klinefelter) é a doença clínica mais comum do hipogonadismo masculino, com uma prevalência de aproximadamente 0,2% da população masculina. É uma doença causada por aberrações no número de cromossomas. Tanto o óvulo como o esperma sofrem de meiose, e se os cromossomas sexuais do esperma e do óvulo não se dividirem durante a meiose, o zigoto fertilizado terá um cromossoma X extra, resultando em XXY. O cariótipo típico da síndrome de Creutzfeldt-Jakob é 47,XXY e o gatilho para o seu desenvolvimento pode ser a idade mais avançada da mãe no momento da gravidez.
As perturbações cromossómicas associadas à infertilidade masculina podem manifestar-se não só como anomalias no número de cromossomas, mas também como anomalias estruturais tais como translocações recíprocas, translocações Robertsonianas e inversões. As anomalias cromossómicas podem ocorrer com números cromossómicos anormais, mas mais frequentemente com cromossomas sexuais.
Em 1976, Tiepoio et al. encontraram uma supressão do braço longo do cromossoma Y em 6 casos de azoospermia durante um exame cariótipo de 1170 doentes masculinos com infertilidade, sugerindo a existência do factor azoospermia. Em 1994, Kobayashi et al. utilizaram a PCR para identificar a região no cromossoma Y associada à espermatogénese, chamada AZF, que se divide em AZFa, AZFb e AZFc, e mais tarde na região AZFd proximal a AZFc, e a perda de genes associados a estas regiões irá afectar a espermatogénese. A incidência de microdeleções cromossómicas Y na azoospermia é de 10-15%, enquanto a incidência de microdeleções na oligospermia grave é de 5-10%, e resultados semelhantes foram obtidos a partir de estudos realizados por académicos na China. A investigação sobre genes relacionados com a espermatogénese como as microdeleções dos cromossomas Y é um desenvolvimento significativo nos últimos anos, dando-nos assim uma compreensão mais próxima da etiologia e patogénese de algumas azoospermia e oligospermia idiopáticas inexplicáveis.
(iii) Lesões do canal deferente e glândulas acessórias
A obstrução das condutas de esperma é uma das causas mais importantes da infertilidade masculina, sendo a azoospermia obstrutiva responsável por quase 7-10% dos casos de infertilidade masculina. A obstrução pode ocorrer em qualquer parte do canal deferente, desde a rede testicular, epidídimo, canal deferente até à abertura do ducto ejaculatório. A vasectomia é a causa comum de obstrução, seguida de anomalias congénitas tais como defeitos de vasectomia, ou obstrução do canal deferente devido a infecção ou lesão. A obstrução das condutas ejaculatórias é menos comum e causa frequentemente uma redução significativa do volume de sémen e uma diminuição do pH do sémen.
Infecções do tracto genital masculino: incluindo infecções específicas e não específicas, infecções específicas: atrofia testicular devido à papeira combinada com orquite e azoospermia e oligospermia devido a lesões da vesícula seminal epidídima, vaso deferente e prostática causadas por Mycobacterium tuberculosis e Dictyococcus gonorrhoeae. O paciente pode ter um número aumentado de glóbulos brancos no líquido prostático, acompanhado de micção ou ejaculação dolorosa, etc. Alguns pacientes podem ter outros sintomas de prostatite para além da infertilidade. Já não é controverso se a infecção em si causa infertilidade.
Diagnóstico da infertilidade masculina
O diagnóstico da infertilidade masculina aborda duas questões principais: a avaliação da fertilidade masculina e o diagnóstico etiológico da infertilidade masculina. A fim de obter um diagnóstico correcto, deve ser feita uma história detalhada, um exame físico e os testes laboratoriais necessários, que são aqui delineados à luz dos avanços recentes.
A recolha da história: A recolha da história é particularmente importante para o diagnóstico da infertilidade e tem um valor que não pode ser substituído por outras investigações.
Exame físico: Para além do estado geral, os órgãos genitais devem ser cuidadosamente examinados, o conteúdo do escroto deve ser cuidadosamente tocado, a temperatura da sala e a espessura do escroto podem facilmente afectar os resultados do exame. Não é raro ver pacientes com esta condição.
Testes laboratoriais: Existem nada menos que dezenas de testes laboratoriais relacionados com a reprodução, muitos dos quais têm pouca especificidade e sensibilidade e devem ser notados pelos clínicos ao avaliar o significado clínico dos parâmetros experimentais.
Como a Organização Mundial de Saúde apenas fornece valores de referência para variáveis de sémen, e não “valores normais”, e os erros de amostragem e testes de sémen também afectam a exactidão dos resultados dos testes, os resultados da nossa análise de sémen devem ser Os resultados da análise do sémen devem ser interpretados correctamente. Os parâmetros do sémen apenas fornecem uma indicação de fertilidade ou infertilidade, mas não fornecem uma conclusão definitiva sobre a fertilidade ou não. Nos últimos anos, devido ao rápido desenvolvimento de técnicas de reprodução assistida, tais como a inseminação de microinjecção única de esperma, foram colocadas maiores exigências ao diagnóstico de azoospermia, tais como a utilização de manchas de carmesim de índigo vermelho-amargo sólido nuclear, que pode detectar muito poucos espermatozóides no sémen, e pode compreender melhor o estado espermatogénico dos testículos, o que é benéfico para o desenvolvimento de técnicas de reprodução assistida.
Analisador automático computorizado de esperma
A fim de melhorar a precisão da análise do sémen, a placa de contagem de esperma foi melhorada nos últimos anos, a partir da placa de contagem de células sanguíneas – placa de contagem de Makler – placa de contagem de microcélulas, reduzindo a profundidade da piscina de contagem de esperma de 100μm – 10μm (ou 20μm), evitando o erro de contagem causado pela sobreposição de esperma. O disco Microcell é fechado e o sémen é arrastado para a célula de contagem através do tubo capilar, assegurando volumes precisos de espécimes. A invenção e aplicação do auto-analisador electrónico computorizado de esperma já existe há muitos anos e tem feito grandes progressos nos últimos anos. Este instrumento pode determinar uma série de parâmetros tais como densidade de esperma, movimento do esperma e até morfologia, e pode também compreender a trajectória do movimento do esperma. O operador deve intervir adequadamente e ajustar cuidadosamente o limiar para melhorar a precisão do equipamento.
2, determinação da hormona endócrina reprodutiva: FSH é elevada, é um indicador de espermatogénese testicular deficiente, e pode mesmo substituir a biópsia testicular, nos últimos anos descobriu que a relação entre inibição B e espermatogénese, mais próxima do que a FSH. A precisão da FSH em determinar se a espermatogénese é prejudicada é de apenas 80%, enquanto a inibição da B é de até 95%, pelo que parece que o papel da FSH no diagnóstico será provavelmente substituído pela inibição da B.
3, teste de anticorpos anti-espermatozóides: como diagnóstico de infertilidade imunitária masculina, teste de anticorpos anti-espermatozóides.
A OMS ainda recomenda os testes IBT e MAR, mas a utilização destes testes é limitada pelo elevado custo dos reagentes e pela necessidade de esperma vivo e fresco, o que dificulta o fornecimento de informações precisas. De acordo com as estatísticas, os anticorpos anti-esperma são detectados em cerca de 10-30% dos casais inférteis, e em <2% dos casais de fertilidade normal. O diagnóstico de infertilidade imunológica deve ser considerado no contexto clínico. Ao comunicar os resultados, o examinador deve indicar o método de teste e o estabelecimento de controlos para facilitar o julgamento dos resultados.
4. ensaios bioquímicos do sémen: determinação da alfa-glucosidase neutra: além de ser considerada um indicador funcional da epididimia, esta enzima pode agora ser utilizada para diferenciar a azoospermia obstrutiva da não-obstrutiva.
O método padrão para calcular o número de leucócitos no sémen é o método da peroxidase, mas são também utilizados métodos imunohistoquímicos, tais como a utilização de anticorpos monoclonais contra leucócitos e as suas subclasses. A precisão destes métodos tem ainda de ser melhorada devido a uma variedade de factores, mas a presença de células de jardim no sémen nunca deve ser considerada como significando glóbulos brancos ou células pus, quanto mais um diagnóstico de infecção genital masculina. O significado clínico dos espermatozóides leucocíticos é actualmente menos claro e pode ser visto no sémen de doentes com infecções, doenças auto-imunes, tabagismo, abuso de álcool e lesões da medula espinal. Em caso de suspeita de infecção, pode ser realizado um exame microbiológico do sémen, mas deve notar-se que embora muitos microrganismos possam ser encontrados no sémen, podem não ser o agente causador da infecção do tracto genital, e pode ser que bactérias da pele ou da frente da uretra tenham contaminado a amostra de sémen. Mycoplasma hominis e Mycoplasma hyopneumoniae também podem ser isolados do sémen, mas ainda existem dúvidas consideráveis sobre se qualquer um destes pode realmente causar danos no tracto reprodutivo e assim levar à infertilidade. A Chlamydia trachomatis pode ser encontrada no sémen e está a tornar-se uma causa cada vez mais comum de epididimite nos jovens. A infecção por Chlamydia trachomatis pode causar azoospermia obstrutiva, onde os doentes podem não ter sintomas mas ter alterações significativas nos parâmetros do sémen.
Testes de rotina do sémen
Testes especiais
1. exame de ultra-sons tipo “B”: Nos últimos anos, devido ao desenvolvimento da medicina de ultra-sons, tornou-se muito importante no exame e diagnóstico do sistema genital masculino.
(1) Aplicação ao diagnóstico de varicocele: Embora o diagnóstico de varicocele possa ser determinado por exame físico, existem por vezes discrepâncias significativas devido às diferentes técnicas utilizadas por cada examinador. Em particular, em veias ligeiramente varicosas, a utilização de ultra-sons “B” tanto na posição de pé como na posição deitada para determinar o diâmetro interno da veia pode fornecer informação definitiva se o diâmetro interno for significativamente maior, por exemplo >3 mm.
(2) Exame do conteúdo do escroto: as lesões dos testículos e do epidídimo podem ser claramente examinadas, e o volume dos testículos pode ser medido.
(3) Detecção de azoospermia obstrutiva: utilizando uma sonda rectal, a patência do canal espermático pode ser verificada e podem ser encontrados vestígios residuais do vaso deferente no caso de lesões congénitas do vaso deferente. Para obstrução dos canais deferentes ou ejaculatórios, dilatação dos canais e outras alterações patológicas correspondentes tais como: pedras, calcificação e fibrose dos canais deferentes ou ejaculatórios, lesões das vesículas seminais dilatação das vesículas seminais, e displasia das vesículas seminais podem ser encontradas na extremidade proximal da obstrução.
A biopsia testicular é um dos testes mais importantes para a infertilidade masculina e pode ser utilizado para compreender as alterações patológicas nos testes, o estado dos espermatozóides, identificar o local da lesão, realizar análises histológicas quantitativas e avaliar o prognóstico. O material pode ser obtido por punção e aspiração de agulha ou por excisão cirúrgica. Nos últimos anos, devido à utilização generalizada da ICSI, a recuperação de esperma do testículo (epidídimo) tornou-se um meio importante de biopsia testicular (punção), e a extracção percutânea de esperma epidídimo (PESA) e de esperma testicular (TESE) tornaram-se métodos de rotina de recuperação de esperma.
A terapêutica da infertilidade masculina
(i) Tratamento farmacológico.
1, a terapia medicamentosa endócrina é a hormona libertadora de gonadotropina (GnRH), gonadotropina (HCG/HMG), etc. A síndrome de Kallmann e outro hipogonadismo hipogonadotrópico, podem receber bons resultados, mas o número de tais pacientes é muito pequeno.
O clomifeno e o tamoxifeno competem com o estradiol no corpo e ligam-se aos seus receptores para actuarem como antagonistas do estrogénio, provocando o aumento dos níveis de LH e FSH. O sangue FSH e LH deve ser verificado antes da sua utilização, se forem aumentados, não é adequado para tratamento com este medicamento.
2, o tratamento com medicamentos para a infertilidade imunológica é o primeiro para a infecção, o uso de medicamentos antibacterianos apropriados, seguido do uso de medicamentos imunossupressores para reduzir o título de anticorpos anti-espermatozóides no doente. A hormona adrenocorticotrópica é um imunossupressor normalmente utilizado, mas os seus efeitos secundários, tais como necrose femoral, desencorajar as pessoas, infertilidade imunitária usando preferências de sémen, inseminação intra-uterina pode por vezes receber muito bons resultados.
(II) Tratamento cirúrgico
1.Surgical tratamento da criptorquidia: a implementação da descida e fixação testicular, que há muito tempo é um método cirúrgico afirmativo, visões diferentes sobre a época da cirurgia, nos últimos anos, a cirurgia da criptorquidia, há uma tendência de mais e mais avanço, com base na criptorquidia testicular com a idade de 1 ano, tem produzido alterações patológicas ultra-estruturais, portanto advogar a cirurgia aos 2-3 anos de idade, e mesmo advogar a cirurgia aos 2 semanas de idade antes da pessoa, mas Contudo, existem também opiniões diferentes, e algumas pessoas acreditam que desde que a cirurgia seja realizada antes dos 6 anos de idade, os resultados são os mesmos.
2. tratamento cirúrgico da varicocele: Como tem havido debate sobre se a varicocele é a causa da infertilidade, algumas pessoas acreditam que o tratamento cirúrgico é ineficaz. Em contraste, outros acreditam que o varicocele é uma das principais causas da infertilidade masculina e que os pacientes devem, portanto, ser submetidos a tratamento cirúrgico. Embora a eficácia da cirurgia tenha sido debatida, um estudo da OMS concluiu que a cirurgia é eficaz, com uma taxa média de gravidez de 35% após a cirurgia, embora haja muito debate sobre este estudo.
3, tratamento cirúrgico da obstrução do canal espermático: há vasectomia, vasectomia anastomose epididimal, obstrução do canal ejaculatório através da uretra para realizar incisão uretroscópica, etc., com excepção desta última, para tais procedimentos deve haver uma abordagem microcirúrgica para melhorar a taxa de recanalização. A exploração escrotal também pode ser utilizada para permitir que o exame, diagnóstico e tratamento sejam resolvidos de uma só vez, evitando danos repetidos no tracto seminal.
(iii) Técnicas de reprodução assistida
Após o sucesso da fertilização in vitro e da transferência de embriões na última década, a tecnologia desenvolveu-se rapidamente e o foco da investigação deslocou-se para o tratamento de factores de infertilidade masculina graves, tais como azoospermia obstrutiva e não-obstrutiva e oligo-, oligo- e teratozoospermia grave. Em 1992, Palemo et al. conseguiram um parto bem sucedido injectando esperma directamente no plasma de oócitos. Após mais de uma década de melhoria contínua, a ICSI tornou-se a técnica mais eficaz para o tratamento da infertilidade masculina e está gradualmente a ganhar popularidade. Contudo, devemos também estar conscientes dos possíveis riscos associados à ICSI, uma vez que esta contorna o processo normal de selecção natural durante a fertilização, permitindo o nascimento de vidas que de outra forma não teriam nascido, e possivelmente permitindo a herança de factores de doença (ou genes) como as microdeleções do cromossoma Y que poderiam prejudicar as gerações futuras. Além disso, a operação de microinjecção de esperma único pode danificar a estrutura dos gâmetas, congéneres e até cromossomas, na injecção podem também estar algumas impurezas tais como: PVP, celulose, gotas de óleo injectadas nas células, pelo que a segurança do tratamento ICSI deve ser levada a sério, na selecção das indicações deve ser tomada uma atitude cautelosa.
2, inseminação artificial: a inseminação artificial é geralmente dividida em inseminação artificial por doação de esperma (AID), inseminação artificial por sémen do marido (AIH). De acordo com o método de utilização do sémen, pode haver inseminação artificial de sémen congelado, inseminação artificial de sémen fresco e inseminação artificial de sémen preferencial; de acordo com o local da inseminação divide-se em: intravaginal, intracervical, intra-uterina, trompa intra-falopiana, inseminação artificial intra-abdominal. Embora estejamos agora na era da “fertilização in vitro”, a IUI ainda desempenha um papel importante no tratamento da infertilidade porque
(1) A eficácia da inseminação artificial é certa e fiável.
(2) O tratamento é simples, natural e relativamente pouco dispendioso.
(3) É o único tratamento para alguns pacientes, tais como aqueles com azoospermia, que não podem obter esperma através dos testículos ou epidídimos, e aqueles cujos cônjuges têm doenças genéticas que os impedem de ter filhos.