O carcinoma hepatocelular é agora a segunda principal causa de morte por tumores malignos na China, sendo responsável por mais de 50% da incidência e mortes em todo o mundo, e 78% destes pacientes sofrem de doença hepática baseada na hepatite B [1]. A cirurgia é ainda a primeira escolha de tratamento para o carcinoma hepatocelular, mas como o carcinoma hepatocelular é de origem insidiosa, a maioria dos pacientes (cerca de 80%) já atingiu a fase média ou tardia da doença quando diagnosticada [2], e muitos pacientes são também combinados com cirrose e outros factores, pelo que a taxa de ressecção cirúrgica é baixa e o tumor é propenso à recorrência e metástase, pelo que são urgentemente necessários outros tratamentos eficazes na prática clínica. A terapia com objectivos moleculares refere-se a um método de tratamento que visa certas moléculas de assinatura sobreexpressas pelas células tumorais e selecciona agentes bloqueadores-alvo para alcançar o efeito de inibição do crescimento tumoral e metástase. Nos últimos anos, foram relatados pequenos inibidores do receptor do factor de crescimento epidérmico da molécula, anticorpos monoclonais contra certos marcadores de células tumorais, angiogénese anti-tumoral e inibidores multi-target da cinase para o tratamento do carcinoma hepatocelular, entre os quais o inibidor multi-target da cinase sorafenib foi clinicamente comprovado como tendo uma eficácia clara e é amplamente utilizado. 1. a eficácia no tratamento do carcinoma hepatocelular Sorafenib é um fármaco de alvo múltiplo molecular que actua na via de sinalização Raf-MEK-ERK, bem como nas tirosinases do receptor-2 do factor de crescimento vascular endotelial, VEGFR-3 e receptor-β do factor de crescimento derivado de plaquetas. Sorafenib tem demonstrado uma potente actividade carcinoma anti-hepatocelular tanto em citologia como em modelos animais. Um ensaio clínico multinacional, multicêntrico, prospectivo fase III randomizado e controlado (estudo “SHARP”) avaliou a eficácia do sorafenibe no carcinoma hepatocelular [7]. Foram incluídos no estudo um total de 602 pacientes com carcinoma hepatocelular progressivo que não tinham recebido qualquer tratamento prévio. 299 pacientes do grupo de tratamento foram tratados com sorafenib 2 vezes/d a 400 mg/d, enquanto 303 pacientes do grupo de controlo foram tratados com placebo. Os resultados mostraram que os pacientes dos grupos de tratamento e controlo tiveram uma mediana de sobrevivência de 10,7 e 7,9 meses respectivamente (HR = 0,69,P = 0,001) e uma mediana de progressão da doença de 5,5 e 2,8 meses respectivamente (P = 0,001). Outro estudo (estudo “ORIENTAL”) analisou a eficácia do sorafenibe em doentes com carcinoma hepatocelular avançado na região da Ásia-Pacífico, a maioria dos quais tinha um historial de cirrose [8]. Os pacientes foram aleatorizados numa proporção 2:1, com 150 pacientes no grupo de tratamento a receberem sorafenib 2 vezes/d a 400 mg/d, e 76 pacientes no grupo de controlo a receberem placebo. A mediana de sobrevivência foi de 6,5 e 4,2 meses (HR = 0,68, p = 0,014) e a mediana do tempo de progressão da doença foi de 2,8 e 1,4 meses (p = 0,001) nos grupos de tratamento e controlo, respectivamente. Com base nestes dados, a Comissão Europeia aprovou o sorafenib para o tratamento do carcinoma hepatocelular; a FDA dos EUA aprovou o sorafenib para o tratamento do carcinoma hepatocelular inoperável; e a Administração Chinesa de Alimentos e Medicamentos aprovou o sorafenib para o tratamento do carcinoma hepatocelular inoperável ou do carcinoma hepatocelular metastático distante. O sorafenib é o primeiro fármaco com alvo molecular aprovado para o tratamento do carcinoma hepatocelular. A elevada taxa de recorrência e metástase após a cirurgia é um factor importante para não obter uma melhoria significativa na sobrevivência dos doentes com carcinoma hepatocelular. Por esta razão, os estudos analisaram a eficácia do sorafenibe no tratamento adjuvante pós-operatório de pacientes com carcinoma hepatocelular. Em estudos com animais, foram observadas recidivas intra-hepáticas 4 d após ressecção cirúrgica num modelo de carcinoma hepatocelular, e foram observadas recidivas em todos os ratos com 2 semanas; contudo, o tratamento com sorafenib reduziu a taxa de recidiva intra-hepática em 40%, e a taxa de metástase intraperitoneal foi significativamente reduzida após 2 semanas [9]. Num estudo retrospectivo, de oito pacientes com carcinoma hepatocelular tratados com sorafenibe como terapia adjuvante após transplante hepático, um (12,5%) desenvolveu recidiva tumoral no seguimento, em comparação com quatro dos oito pacientes de controlo (50,0%); as taxas de sobrevivência sem doença durante 1 ano foram de 85,7% e 57,1%, respectivamente, e as taxas de sobrevivência global durante 1 ano foram de 87,5% e 62,5% nos dois grupos [ 10]. Contudo, um estudo grande, prospectivo, aleatório e controlado (“STORM”) de 1114 doentes com carcinoma hepatocelular após ressecção radical não mostrou diferenças significativas na sobrevivência sem doença, sobrevivência global e tempo de recorrência entre os grupos sorafenibe e controlo [11]. A este respeito, alguns estudiosos sugeriram que os doentes com carcinoma hepatocelular tratados com cirurgia radical poderiam ser estratificados para investigar melhor a eficácia do sorafenib em diferentes estratos de doentes [12]. A eficácia do sorafenibe em combinação com outras terapias para o carcinoma hepatocelular foi clinicamente comprovada, mas a sua eficácia global ainda não é satisfatória, pelo que a eficácia do sorafenibe em combinação com outras terapias para o carcinoma hepatocelular precisa de ser mais investigada. 2.1 A combinação da quimioembolização transcatearterial (TACE) é considerada o padrão de tratamento do carcinoma hepatocelular de fase intermédia [13], mas a eficácia a longo prazo do TACE por si só é limitada. Um estudo clínico prospectivo (“START”) está a avaliar a eficácia e segurança do sorafenibe em combinação com TACE em doentes com carcinoma hepatocelular. Uma análise provisória mostrou que o sorafenib em combinação com TACE tinha uma taxa global de controlo de doenças de 91,2% e uma taxa global de eficácia de 52,4% em 147 doentes, sem efeitos secundários graves [14]. Um grande estudo retrospectivo multicêntrico realizado na China analisou a eficácia do sorafenibe em combinação com TACE em 222 pacientes com carcinoma hepatocelular intermédio e avançado e mostrou que a sobrevida média de todos os pacientes era de 12 meses [15]. O estudo também estratificou pacientes com BarcelonaClinicLiverCancer (BCLC) estágio C. Os resultados mostraram sobrevida mediana de 17 e 7,7 meses para pacientes do estágio C1 e C2, respectivamente, indicando que o sorafenib combinado com o tratamento TACE prolongou significativamente a sobrevida em pacientes com carcinoma hepatocelular intermédio e avançado preferencialmente seleccionados. Outro estudo de coorte de 90 pacientes com carcinoma hepatocelular progressivo também mostrou uma sobrevida mediana de 27 meses no sorafenibe combinado com o grupo TACE, em comparação com 17 meses no grupo apenas TACE [16]. Para além do estudo START acima mencionado, um estudo clínico prospectivo randomizado e controlado (estudo “SPACE”) está actualmente a avaliar a eficácia do sorafenib em combinação com TACE no tratamento do carcinoma hepatocelular em fase intermédia, e os resultados preliminares são também mais Os resultados preliminares são também satisfatórios, sugerindo que se deve continuar a prestar atenção ao progresso da investigação sobre sorafenibe em combinação com TACE no tratamento do carcinoma hepatocelular. Num estudo clínico multicêntrico fase II duplo-cego, 96 pacientes com carcinoma hepatocelular avançado foram randomizados para receber adriamicina (60 mg/m2) em combinação com sorafenib (2 doses de 400 mg/d) e adriamicina (60 mg/m2) em combinação com placebo. Após quase 2 anos de seguimento, a sobrevida mediana foi de 13,7 e 6,5 meses para os pacientes dos grupos sorafenibe e controlo, respectivamente (HR = 0,49,P = 0,006) [17]. Um estudo clínico que incluiu 53 pacientes com carcinoma hepatocelular avançado mostrou um tempo médio de 3,7 meses sem progressão da doença e uma sobrevida mediana de 7,4 meses em pacientes com carcinoma hepatocelular avançado tratados com sorafenibe em combinação com dose baixa de fluorouracil [18]. Num outro estudo clínico, 49 pacientes com carcinoma hepatocelular avançado foram tratados com seis cursos de gemcitabina, oxaliplatina e sorafenibe, seguidos de tratamento de manutenção com sorafenibe, que mostraram um tempo médio de progressão da doença de 10,3 meses e uma sobrevida mediana de 15,7 meses [19]. O papel do sorafenibe em combinação com agentes quimioterápicos no tratamento do carcinoma hepatocelular precisa de ser confirmado por mais estudos clínicos prospectivos. Embora um ensaio clínico de sorafenib em combinação com erlotinib (estudo “SEARCH”), fase III aleatorizado, controlado por placebo, duplo-cego e paralelo, tenha falhado por não cumprir os parâmetros do ensaio, ainda existem estudos em curso sobre Clinicaltrial.gov. Os registos em curso são para sorafenibe em combinação com mapatumumab (estudo “NCT00712855”), sorafenibe em combinação com bevacizumab (estudo “NCT00881751”) e sorafenibe Os resultados de vários ensaios clínicos prospectivos randomizados e controlados de sorafenibe em combinação com Gc33 (estudo “NCT00976170”) em doentes com carcinoma hepatocelular são promissores [20]. Os principais efeitos secundários do sorafenibe incluem a síndrome do pé-mão, a diarreia e a fadiga, com a incidência de efeitos secundários de grau 3 até 66,7% [20], e os efeitos secundários graves podem afectar seriamente o tratamento do paciente e a sua eficácia. A síndrome dos pés e das mãos é uma erupção cutânea e uma dor que ocorre nas palmas das mãos e dos pés [21]. Após o aparecimento da síndrome dos pés das mãos, podem ser tomadas medidas como o uso de calçado e luvas de protecção e a remoção de tecido cutâneo queratinizado, ou preparações tópicas contendo hidratantes, corticosteróides ou ureia (por exemplo, pomada de betametasona) podem ser utilizadas profilaticamente antes do seu aparecimento. Num estudo prospectivo randomizado e controlado que incluiu 871 pacientes com carcinoma hepatocelular tratados com sorafenibe, a incidência da síndrome do pé das mãos foi de 56,0% em pacientes que utilizaram creme de ureia 3 vezes/d (439 pacientes), com uma mediana do tempo de início de 84 d, em comparação com 73,6% em pacientes de controlo (432 pacientes), com uma mediana do tempo de início de 34 d. Houve uma diferença significativa entre os dois grupos [22]. Havia uma diferença significativa entre os dois grupos [22]. Se os doentes tiverem síndrome do pé-mão de grau 2 ou mais, recomenda-se geralmente que o sorafenibe seja reduzido ou temporariamente descontinuado para evitar uma maior progressão [20,23]. A diarreia é também um efeito secundário comum do sorafenibe e pode ser tratada com medicamentos antidiarreicos, tais como a loperamida. Se a diarreia persistir, uma mudança para fosfato de codeína pode ser eficaz. Em alguns pacientes com diarreia resistente ao tratamento com fosfato de codeína, o tratamento com canamicina pode ser eficaz. Deve notar-se, contudo, que o uso excessivo de um determinado agente antidiarreico pode causar obstipação, aumentando assim o risco do doente de desenvolver encefalopatia hepática, e deve, portanto, ser evitado. 4. conclusão O Sorafenib demonstrou ser eficaz no tratamento do carcinoma hepatocelular, mas o seu uso clínico actual é mais arbitrário, carecendo de marcadores moleculares específicos para o orientar, e não permite o tratamento individualizado de pacientes específicos, como é o caso de tumores malignos como o cancro da mama, cancro metastático do cólon/rectal e cancro do pulmão. Além disso, a combinação ideal do sorafenibe com outros tratamentos e agentes terapêuticos ainda está a ser explorada, e não existem métodos normalizados e eficazes para a prevenção e tratamento de efeitos tóxicos. Por conseguinte, o valor clínico ou potencial do sorafenibe no tratamento do carcinoma hepatocelular continua por investigar.
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