Se não houver complicações graves a partir da fase 3 da sífilis, esta pode geralmente ser tratada sem pôr em perigo a vida do paciente. É normalmente tratada com penicilina, à qual os espiroquetas são muito sensíveis. Se houver uma alergia à penicilina, é possível um tratamento com eritromicina ou tetraciclina. A sífilis é uma doença tratável e a incidência de resistência aos medicamentos é muito baixa e o tratamento é muito eficaz. Mesmo a sífilis fase III pode ser curada em casos muito avançados e geralmente não tem qualquer efeito sobre a esperança de vida. Alguns casos de sífilis que invadem o sistema cardiovascular ou os nervos podem ter efeitos adversos graves e ser fatais. Contudo, se a sífilis for detectada e tratada regularmente, e não houver danos óbvios aos órgãos, o tratamento com antibióticos em doses adequadas pode conseguir uma cura e geralmente não põe em perigo a esperança de vida do paciente. Os doentes com sífilis devem evitar ter relações sexuais sem preservativo com outros até terem a certeza de que a sífilis já não é contagiosa, para evitar infectar os outros. É importante desinfectar o vestuário e artigos domésticos do paciente e manter a área púbica limpa.