A idade na altura da infecção é o factor mais importante que influencia a crónica. Das pessoas infectadas com HBV durante o período perinatal (nascimento) e infância, 90% e 25%-30% desenvolverão infecção crónica, respectivamente, enquanto apenas 5-10% das pessoas infectadas após os 5 anos de idade desenvolverão infecção crónica. A história natural da infecção pelo HBV na infância pode geralmente ser dividida artificialmente em quatro fases, nomeadamente a fase de tolerância imunitária, a fase de imunodeficiência, a fase inactiva ou de baixa (não) replicação e a fase de reactivação. Fase imunotolerante: caracterizada por HBsAg e HBeAg séricos positivos, carga elevada de ADN HBV (frequentemente > 106 IU/ml, equivalente a 107 cópias/ml), mas níveis normais de alanina-aminotransferase (ALT) sérica, sem anomalias histológicas hepáticas significativas que possam ser mantidas durante anos ou mesmo décadas, ou inflamação ligeira, necrose, e nenhuma ou lenta progressão da fibrose hepática. Fase de imunoclearização: manifestada por títulos séricos de ADN HBV > 2000 UI/ml (equivalente a 104 cópias/ml) com elevações persistentes ou intermitentes em ALT/aspartate aminotransferase (AST), histologia hepática – inflamação moderada ou grave, necrose, progressão rápida da fibrose hepática, alguns doentes podem progredir para cirrose e insuficiência hepática. Fase inactiva ou baixa (não) de replicação: HBeAg negativo, anti-HBe positivo, ADN HBV consistentemente inferior a 2000 UI/ml (equivalente a 104 cópias/ml) ou indetectável (método PCR), níveis normais de ALT, nenhuma ou ligeira inflamação da histologia hepática; este é o resultado do controlo imunitário da infecção pelo HBV e a maioria dos doentes nesta fase têm um risco muito reduzido de desenvolver cirrose e O risco de cirrose e CHC é grandemente reduzido na maioria dos doentes nesta fase, e em alguns doentes que têm mantido a conversão do ADN do HBV durante vários anos, a taxa de conversão serológica espontânea do HBsAg é de 1-3%/ano; uma pequena proporção de doentes nesta fase pode reverter para o estado HBeAg-positivo (especialmente em estados imunossuprimidos, como quando se recebe quimioterapia). Fase imunoactiva: Alguns doentes na fase inactiva podem ter um ou mais episódios de hepatite, na sua maioria HBeAg negativo, anti-HBe positivo (devido à baixa ou nenhuma expressão de HBeAg na região pré-C e/ou mutações de BCP), mas ainda têm replicação activa do ADN do HBV e ALT anormal persistente ou recorrente, tornando-se Estes doentes podem progredir para fibrose hepática, cirrose, cirrose descompensada e HCC; alguns doentes podem também desenvolver desaparecimento espontâneo do HBsAg (com ou sem anti-HBs) e ADN HBV reduzido ou indetectável, e assim ter frequentemente um bom prognóstico. Nem todas as pessoas infectadas com HBV passam por estas quatro fases. Apenas uma minoria (cerca de 5%) das infecções neonatais pelo HBV resultam na eliminação espontânea do HBV, enquanto a maioria tem um longo período de resistência imunitária seguido de eliminação imunitária, inactividade e, em alguns casos, reactivação. Contudo, a maioria das infecções pelo HBV na adolescência e na idade adulta não têm período de tolerância imunológica e vão directamente para a fase de depuração imunológica. A maioria delas depura o HBV espontaneamente (cerca de 90-95%), enquanto uma minoria (cerca de 5-10%) desenvolve hepatite B crónica HBeAg positiva. A seroconversão espontânea do HBeAg ocorre principalmente durante a fase de depuração imunitária, com uma incidência anual de cerca de 2-15%, com uma incidência mais elevada nos menores de 40 anos, com ALT elevada e com os genótipos A e B do HBV. A depuração HBsAg ocorre em cerca de 0,5%-1,0% por ano após a seroconversão do HBeAg. A incidência de cirrose em pessoas com infecção crónica pelo HBV está relacionada com o estado de infecção. Os doentes na fase imunitária tolerante têm apenas uma progressão muito ligeira ou nenhuma progressão da fibrose hepática, enquanto que a fase de depuração imunitária é um período de alta incidência de cirrose. A incidência acumulada de cirrose está positivamente correlacionada com uma carga viral persistentemente elevada, e o ADN HBV é um factor de risco independente do HBeAg e do ALT que pode prever o desenvolvimento da cirrose. Outros factores de risco para o desenvolvimento da cirrose incluem alcoólica, co-infecção com HCV, HDV ou VIH. HBeAg positividade e/ou HBV ADN > 2.000 UI/ml (equivalente a 104 cópias/ml) são factores de risco significativos para o desenvolvimento de cirrose e HCC. A história familiar do HCC é também um factor relevante, mas a carga viral do HBV é mais importante no mesmo historial genético.