A incidência de tumores malignos tem vindo a aumentar ano após ano nos últimos anos, e a taxa de mortalidade tornou-se a primeira causa de morte em geral. A quimioterapia desempenha um papel importante no tratamento de tumores malignos, e com o desenvolvimento contínuo de medicamentos anti-tumorais, o prognóstico dos tumores malignos tem sido significativamente melhorado. No entanto, as reacções adversas causadas pelos medicamentos antineoplásicos trouxeram novos problemas ao tratamento oncológico. Os danos hepáticos relacionados com drogas são uma reacção adversa comum durante o tratamento oncológico, especialmente na China, onde a incidência de hepatite é elevada, e a hepatotoxicidade e estratégias de tratamento para pacientes oncológicos com doenças hepáticas subjacentes são motivo de preocupação. Avaliação da função hepática Os indicadores normalmente utilizados para testar a função hepática na prática clínica incluem transaminases, bilirrubinases, fosfatase alcalina, albumina sérica e tempo de coagulação [1]. Estes indicadores reflectem objectivamente a actividade do fígado de diferentes maneiras. Uma compreensão abrangente do significado de cada indicador ajudará a avaliar correctamente o funcionamento do fígado. Transaminases: um reflexo sensível da destruição de células hepáticas. Os mais frequentemente testados clinicamente são a alanina-aminotransferase (ALT) e a aspartato aminotransferase (AST). As concentrações séricas normais de ALT e AST são normalmente inferiores a 30-40 IU/L. As concentrações mais altas de ALT encontram-se no fígado e as concentrações mais altas a mais baixas de AST encontram-se no fígado, no músculo cardíaco e no músculo esquelético, nessa ordem. Para as doenças hepáticas, a ALT é mais específica. As aminotransferases séricas podem ser falsamente elevadas ou reduzidas em alguns casos. Alguns medicamentos podem causar uma falsamente elevada aminotransferase, e a insuficiência renal pode causar uma falsamente reduzida AST (não ALT). A maioria das lesões hepáticas causa um aumento das transaminases, mas as medições das transaminases não são proporcionais ao grau de necrose hepatocitária. Fosfatases alcalinas (ALP): um grupo de enzimas que catalisam a hidrólise de ésteres organofosforados. Distribuída em vários órgãos, a fosfatase alcalina do soro deriva principalmente do fígado, osso e intestino. A ALP elevada pode ser causada pela destruição de hepatócitos resultando na sua libertação no sangue, ou pela estase biliar impedindo a secreção e excreção da ALP produzida pelos órgãos. Em aproximadamente 75% dos doentes com estase biliar, a ALP é elevada a mais de quatro vezes o limite superior do normal; uma variedade de doenças hepáticas pode fazer com que a ALP seja elevada a um nível triplo, o que não é específico e é por vezes visto noutras doenças sem envolvimento hepático; a ALP elevada por si só ou incompatível com transaminases elevadas é vista em obstrução biliar parcial devido a cálculos biliares ou tumores, fases iniciais de doença hepática biliar e doença extra-hepática. Bilirrubina: reflecte a capacidade do fígado de remover substâncias endógenas e exógenas da circulação sanguínea. A elevada capacidade de reserva do fígado para remover bilirrubina torna este indicador menos sensível, e por vezes não é elevado mesmo em casos de lesão parenquimatosa moderada a grave e obstrução biliar parcial ou transitória. Albumina e tempo de coagulação: reflectem a capacidade do fígado para a sintetizar. Danos hepáticos relacionados com drogas Uma reunião de consenso internacional de peritos europeus e americanos realizada em Paris em 1989 definiu os danos hepáticos relacionados com drogas como um aumento dos níveis séricos de ALT ou bilirrubina conjugada de mais do dobro do limite superior do normal, ou um aumento dos níveis de AST, ALP e bilirrubina total, um dos quais é mais do dobro do limite superior do normal. A conferência também salientou que outros testes bioquímicos não são específicos para o diagnóstico de danos hepáticos, e que um aumento dos indicadores acima mencionados dentro do dobro do limite superior do normal é chamado “teste de função hepática anormal” e não deve ser chamado “dano hepático”. Drogas antineoplásicas e danos hepáticos: a maioria das drogas antineoplásicas são metabolizadas pelo fígado e rins, pelo que a toxicidade hepática é comum. Os medicamentos antineoplásicos podem causar danos hepáticos de três formas: danos directos aos hepatócitos; exacerbação da doença hepática subjacente, especialmente hepatite viral; alteração do metabolismo e secreção de medicamentos antineoplásicos devido a doença hepática subjacente, o que prolonga a duração de acção dos medicamentos no organismo e aumenta a toxicidade da quimioterapia. Danos directos nos hepatócitos: na sua maioria idiossincráticos, dose-independentes e imprevisíveis. As manifestações clínicas são variadas e podem variar desde anomalias bioquímicas assintomáticas a icterícia aguda [2]. A patologia pode manifestar-se como alterações inflamatórias crónicas, danos endoteliais ou trombose (por exemplo, doença veno-oclusiva VOD). O prognóstico dos danos hepáticos causados por drogas antineoplásicas varia muito, com algumas drogas tendo hepatotoxicidade reversível e outras causando fibrose ou cirrose, mesmo após a descontinuação da droga. A presença de doenças hepáticas subjacentes tais como tumores do sistema hepatobiliar, hepatite viral e malnutrição pode aumentar a probabilidade de danos hepáticos causados por drogas antineoplásicas. Agravar a doença hepática subjacente: Em pacientes com oncologia que têm doença hepática subjacente, a quimioterapia pode agravar a doença hepática e também aumentar o risco de lesões hepáticas provocadas por medicamentos de quimioterapia. Para mitigar os efeitos adversos da quimioterapia, recomenda-se o tratamento concomitante da doença hepática subjacente. Alguns medicamentos de quimioterapia devem ser evitados e alguns medicamentos de quimioterapia devem ser reduzidos em doentes com doenças hepáticas graves. As doenças hepáticas subjacentes comuns são a infecção por hepatite B e C; a quimioterapia pode activar a replicação do vírus da hepatite B e a lamivudina profiláctica é recomendada para pacientes com hepatite B a fim de reduzir a activação viral; não se sabe se os agentes quimioterápicos activam a replicação do vírus da hepatite C e a incidência de VOD parece estar a aumentar em pacientes com hepatite C que recebem quimioterapia de alta dose ou transplante de células estaminais. Metabolismo de drogas alterado: A insuficiência hepática pode afectar o metabolismo de certas drogas quimioterápicas, resultando no aumento das concentrações de drogas ou na duração prolongada da acção e no aumento da toxicidade das drogas. Em pacientes com metástases hepáticas de tumores, recomenda-se geralmente que a dose seja reduzida adequadamente para a primeira sessão de quimioterapia, e se as metástases hepáticas responderem à quimioterapia, a dose pode ser novamente aumentada para sessões subsequentes. Diagnóstico de danos hepáticos por drogas antineoplásicas: O diagnóstico de danos hepáticos por drogas antineoplásicas é difícil. Geralmente, os danos hepáticos relacionados com drogas são considerados mais prováveis quando as seguintes condições são satisfeitas: nenhuma doença subjacente antes da quimioterapia, sintomas clínicos ou anomalias bioquímicas do sangue após a quimioterapia, melhoria dos danos hepáticos após a paragem da droga, e aparecimento mais rápido e grave de danos hepáticos após a re-doseação. O diagnóstico diferencial inclui a progressão do tumor, a coexistência de doenças hepáticas subjacentes, e danos hepáticos causados por outros medicamentos. Tratamento dos danos hepáticos causados pelos medicamentos anti-tumorais: O primeiro passo no tratamento dos danos hepáticos causados pelos medicamentos anti-tumorais é descontinuar os medicamentos, seguido do uso de medicamentos hepatoprotectores. Actualmente, existem muitos tipos de medicamentos hepatoprotectores, que podem ser divididos nas seguintes categorias de acordo com o seu mecanismo de acção: 1. medicamentos anti-inflamatórios e hepatoprotectores: podem limpar os radicais livres, inibir a ligação covalente dos radicais livres às membranas hepatocitárias, resistir aos danos mitocondriais, manter a estabilidade das membranas mitocondriais, resistir à degradação do ADN nuclear nos hepatócitos, inibir a libertação do citocromo C, que inicia a apoptose, reduzir o nível de TNFa, etc., e prevenir a apoptose dos hepatócitos normais. Inibe a expressão de TGF-β e fibrose hepática; tem certos efeitos imunomoduladores; e pode induzir apoptose em hepatócitos virais infectados, induzindo a apoptose. Incluindo glicirrizina: heparina, Mennen; silimarina: ligandron, cilibinan; pentosidina: diciclomina (Bacinol), bifenprox, comprimidos protectores do fígado. Segundo, classe de reparação celular: um fosfolípido fisiológico, que é consistente com fosfolípidos endógenos na estrutura química, restaurando a função hepática danificada e a actividade enzimática ao normal; regulando o equilíbrio energético do fígado; promovendo a regeneração do tecido hepático. Os medicamentos representativos incluem: Ezinfluenza e Hepatogénio, etc. 3. desintoxicação e protecção do fígado: pode ligar-se a uma variedade de substâncias químicas e seus metabólitos, eliminando iões de oxigénio e radicais livres no organismo através dos seus grupos sulfidrílicos, aumentando as funções antioxidantes; mantendo a concentração de glutatião no sangue e células hepáticas, inibindo a formação de lipossomas peroxidados mitocondriais; aumentando o conteúdo de ATP intracelular, protegendo as membranas das células hepáticas, promovendo a actividade das enzimas hepáticas e aumentando as funções de desintoxicação hepática; no organismo Promove a regeneração de hepatócitos, participando na síntese de nucleótidos purínicos. Os medicamentos representativos incluem: glutatião (atomolano), tiopronina (Kesilai), glucuronida (hepatite), penicilamina, etc. Agentes coleréticos e hepatoprotectores: promovem a excreção de ácidos biliares endógenos e inibem a sua reabsorção; antagonizam o efeito citotóxico dos ácidos biliares hidrofóbicos e protegem os hepatócitos; efeitos imunomoduladores e inibem respostas imunitárias anormalmente reforçadas. Os medicamentos representativos incluem: adenosina metionina (Stamet), ácido ursodeoxicólico, jasminoides de gardénia, injecção amarga amarela. Ervas chinesas: Yin Chen, Erva Chorão, etc. Vitaminas e coenzimas: várias vitaminas solúveis em água, tais como vitamina C, complexo de vitamina B e coenzima A, etc. Princípios para determinar danos hepáticos causados por drogas antineoplásicas: Esteja alerta para a possibilidade de danos hepáticos induzidos por drogas se ALT > 2-3 vezes o limite alto normal ou ALP > 1,25 vezes o limite alto normal ou TBil > 1,5 vezes o limite alto normal, qualquer um dos quais deve ser novamente verificado após 1 semana. Considerar a interrupção do medicamento se ou ALT > 3-5 vezes o limite alto normal ou ALP > 1,5 vezes o limite alto normal ou TBil > 2 vezes o limite alto normal estiver presente. Uma vez que os danos hepáticos induzidos por drogas antineoplásicas ocorram, o tratamento [5]: (1) A interrupção ou redução da dose, dependendo do grau de dano hepático, determinará a próxima estratégia de tratamento. (2) N-acetilcisteína: um grupo sulfidrílico reduzido, que captura directamente electrões não reparados e actua como antioxidante; reconstitui o GSH celular endógeno e melhora a desintoxicação celular; melhora o ciclo do ácido tricarboxílico mitocondrial e melhora a função dos hepatócitos; inibe a activação da NF-kB e reduz os danos NO. Demonstrou-se eficaz contra os danos hepáticos induzidos por drogas em ensaios clínicos de danos hepáticos induzidos por paracetamol. (3) Corticosteróides: têm um papel no tratamento dos danos hepáticos causados por reacções de hipersensibilidade, mas não há provas suficientes da sua eficácia na maioria dos outros danos hepáticos. A função hepática volta ao normal após a descontinuação na maioria dos pacientes. Em conclusão, existe uma falta de medicamentos específicos para danos hepáticos induzidos por drogas antineoplásicas. Prognóstico de danos hepáticos de drogas antineoplásicas: Os doentes que apresentam icterícia têm um prognóstico fraco; os doentes que apresentam insuficiência hepática aguda, sem transplante, podem ter uma taxa de mortalidade de 80% ou mais.
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