Visão geral
A encefalopatia hepática (HE), anteriormente conhecida como coma hepático, é uma síndrome de disfunção do sistema nervoso central baseada em perturbações metabólicas causadas por doenças hepáticas graves, cujas principais manifestações clínicas são perturbações da consciência, perturbações comportamentais e coma. A encefalopatia portal shunt (porto-systemicencepHabpathy (PSE)) sublinha a presença de hipertensão portal, com circulação colateral entre a veia porta e a veia cava, permitindo assim que uma grande quantidade de sangue portal contorne o fígado e flua para a circulação corporal, como o principal mecanismo para o desenvolvimento da encefalopatia. A encefalopatia hepática subclínica ou latente (subclinicalorlatenteHE) refere-se à encefalopatia hepática sem manifestações clínicas óbvias e anomalias bioquímicas, e só pode ser diagnosticada com testes de inteligência refinados e/ou testes electrofisiológicos.
Diagnóstico
Os principais diagnósticos da encefalopatia hepática são baseados.
(i) doença hepática grave e/ou extensa circulação colateral portal.
② Perturbações mentais, letargia ou coma.
(iii) Desencadeadores da encefalopatia hepática.
(iv) Deficiência hepática significativa ou amoníaco sanguíneo elevado. O tremor de terra e as alterações típicas do EEG são de grande valor de referência.
A encefalopatia hepática subclínica pode ser detectada por testes de inteligência simples de rotina em doentes com cirrose.
A encefalopatia hepática com sintomas psiquiátricos como única manifestação proeminente pode facilmente ser mal diagnosticada como psicose e, portanto, qualquer paciente com psicose deve ser alertado para a possibilidade de encefalopatia hepática. O coma hepático também deve ser diferenciado de outras condições que podem causar coma, tais como diabetes mellitus, hipoglicemia, uremia, acidentes cerebrovasculares, infecções cerebrais e overdose de sedação. Mais história de doença hepática, exame do tamanho do fígado e do baço, função hepática, amónia sanguínea e EEG ajudarão no diagnóstico e diagnóstico diferencial.
Medidas terapêuticas
Não há tratamento específico para a encefalopatia hepática e o tratamento deve ser abrangente.
(a) Eliminar factores causais certos factores podem desencadear ou agravar a encefalopatia hepática. Quando a cirrose hepática, a meia-vida das drogas no corpo é prolongada, o contorno é reduzido, a sensibilidade do cérebro dos pacientes com encefalopatia aumenta, e a maioria deles não pode tolerar anestesia, alívio da dor, sono, sedação e outros tipos de drogas, como o uso impróprio, podem parecer sonolentos, até ao coma. A morfina e seus derivados, paracetamol, hidrato de cloral, petidina e barbitúricos de acção rápida estão contra-indicados quando o paciente é maníaco ou tem convulsões; o Valium e a escopolamina podem ser utilizados em doses reduzidas (1/2 ou 1/3 da dose habitual) e com menos frequência. Anti-histamínicos como o feno-grego e o paracetamol podem por vezes ser utilizados como um substituto do Valium. É importante controlar rapidamente a infecção e hemorragia gastrointestinal superior e evitar diurese rápida e maciça de potássio e descarga de ascite. Prestar atenção à correcção do desequilíbrio água, electrólito e ácido-base.
(ii) Reduzir a produção e absorção de toxinas intestinais 1. Abster-se de proteínas durante alguns dias no início da dieta. Fornecer 1200-1600 calorias e uma quantidade suficiente de vitaminas diariamente, com hidratos de carbono como alimento principal; aqueles que não podem comer em coma podem ser alimentados via tubo nasogástrico. A gordura pode atrasar o esvaziamento gástrico e deve ser utilizada com parcimónia. Uma solução a 25% de sacarose ou glucose é melhor para a alimentação nasal, produzindo 1 caloria de calor por ml. Se o estômago não esvaziar, a alimentação nasal deve ser interrompida e substituída por uma cânula intravenosa profunda com uma solução de glicose a 25% para manter a nutrição. Durante a infusão maciça de glucose, estar alerta para hipocalemia, insuficiência cardíaca e edema cerebral. A tendência das diferentes fontes de proteína para causar coma varia, mas geralmente acredita-se que a proteína da carne tem o maior efeito na encefalopatia, seguida da proteína do leite de vaca e da proteína vegetal o menor. As proteínas vegetais contêm menos metionina e aminoácidos aromáticos e mais aminoácidos de cadeia ramificada, e aumentam a excreção de azoto fecal. Além disso, a proteína vegetal contém fibra não absorvível, que é fermentada por bactérias intestinais para produzir ácido para facilitar a eliminação do amoníaco, e facilita a laxação, pelo que é adequada para doentes com encefalopatia hepática.
2, enema ou diarreia para remover a acumulação intestinal de alimentos, sangue ou outras substâncias azotadas, solução salina ou ácida fraca (como a solução de ácido acético diluído) enema, ou alimento oral ou nasal 25% sulfato de magnésio 30 ~ 60ml para induzir diarreia. Para doentes com encefalopatia aguda de coma portal com lactulose 500ml com água 500ml de enema como o primeiro tratamento, especialmente útil.
3, inibir o crescimento bacteriano neomicina oral 2 a 4g/dia ou barongmicina opcional, canamicina, ampicilina têm um bom efeito. Um pequeno número de pacientes que tomam neomicina durante um longo período de tempo desenvolve uma deficiência auditiva ou renal, pelo que a neomicina não deve ser tomada durante mais de um mês. O metronidazol oral 0,2g 4 vezes por dia é tão eficaz como a neomicina e é adequado para aqueles com função renal deficiente.
A lactulose (β-galactosidofrutose) é decomposta por bactérias no cólon em ácido láctico e acético após administração oral, tornando o lúmen intestinal ácido e reduzindo assim a formação e absorção de amoníaco. A lactulose ou o lactosorbato é o medicamento de eleição para pacientes para os quais a neomicina está contra-indicada ou para os quais é necessário um tratamento a longo prazo. A lactulose está disponível como xarope ou pó em doses diárias de 30-100ml ou 30-100g em três doses orais, começando com pequenas doses para regular a 2-3 fezes por dia e pH fecal 5-6. Os efeitos secundários são a plenitude, cólicas abdominais, náuseas e vómitos. O lactosanol (1actitol, β-galactosido-sorbitol) é um dissacarídeo semelhante à lactulose, pode ser transformado em comprimidos ou xaropes, fácil de armazenar, metabolismo e eficácia e lactulose a mesma, dose diária de 30g, dividida em três doses orais. Nos últimos anos, verificou-se que a lactose é utilizada no cólon de pessoas com deficiência de lactase para baixar o pH fecal e reduzir o teor de amoníaco após fermentação bacteriana e produção de ácido, e é utilizada para tratar a encefalopatia hepática, com o mesmo efeito que a lactulose, mas a um preço mais baixo.
(iii) Promover a eliminação metabólica de substâncias tóxicas e corrigir perturbações do metabolismo de aminoácidos.
1. medicamentos para a redução do amoníaco
(1) Glutamato de potássio (6,3g/20ml cada, contendo 34mmol de potássio) e glutamato monossódico (5,75g/20ml cada, contendo 34mmol de sódio), 4 paus de cada vez, adicionados à solução de glucose para infusão intravenosa, 1 a 2 vezes ao dia. A proporção de potássio e glutamato de sódio depende das concentrações séricas de potássio e sódio e da condição. Usar menos potássio quando a micção é baixa e usar o sódio com precaução quando as ascite e edema são evidentes.
②Arginine 10-20g é adicionado à solução de glicose uma vez por dia num sedativo. Este fármaco promove a síntese da ureia e é ácido na natureza e é adequado para pacientes com pH sanguíneo elevado. Os medicamentos que reduzem o amoníaco são mais eficazes na encefalopatia crónica de derivação portal recorrente e não são eficazes no coma hepático agudo devido a uma hepatite grave.
(iii) O benzoato de sódio pode ligar-se ao azoto intestinal residual como a glicina ou a glutamina para formar ácido maurico, que é excretado através dos rins, baixando assim o amoníaco sanguíneo. É comparável à lactulose no tratamento da encefalopatia aguda de derivação portal. A dose é de 5g por via oral duas vezes por dia.
④Phenylacetic ácido combina com glutamina intestinal para formar um ácido mare-úrico não tóxico excretado através dos rins, o que também reduz a concentração de amoníaco no sangue.
⑤Ornithine-α-ketoglutarate e ornithine menadione têm ambos efeitos significativos de diminuição do amoníaco.
2. aminoácidos de cadeia ramificada por via oral ou por infusão intravenosa de uma mistura de aminoácidos baseada em aminoácidos de cadeia ramificada podem teoricamente corrigir o desequilíbrio do metabolismo dos aminoácidos e inibir a formação de pseudoneurotransmissores no cérebro, mas a eficácia na encefalopatia de shunt portal é controversa. Os aminoácidos de cadeia ramificada são menos comatogénicos do que as proteínas normalmente consumidas, e se o paciente não puder tolerar alimentos proteicos, a ingestão de quantidades adequadas de uma mistura rica em aminoácidos de cadeia ramificada é eficaz e segura no restabelecimento do equilíbrio positivo de azoto do paciente.
O antagonista do complexo receptor GABA/BZ é a bicuculina e o antagonista do fraco receptor do tranquilizante é o flumazenil. Há uma vasta gama de doses de flumazenil. Foi relatado que 45% dos pacientes com insuficiência hepática fulminante e 78% dos pacientes com cirrose mostraram uma melhoria significativa dos sintomas e potenciais evocados somáticos (SEPs) quando o flumazenil foi administrado por via intravenosa a 15mg durante mais de 3 horas, mas os sintomas repetiram-se após algumas horas de descontinuação. Outro grupo reportou flumazenil numa dose de 0,2mg por via intravenosa, e se não houve melhoria no EEG após 3 minutos, a dose foi aumentada para 0,4mg, depois 0,8mg, 1 a 2mg, e até uma dose total de 9,6mg num caso, com melhoria em 71% dos 14 pacientes. A dose utilizada no nosso hospital foi 0,5mg mais 10ml de 0,9% de solução salina empurrada em 5 minutos, seguida de 1,0mg em 250ml de solução salina gota-a-gota durante 30 minutos, o que mostrou uma grande melhoria na cirrose com encefalopatia hepática.
(iv) O transplante do fígado é um tratamento comprovadamente eficaz para muitas doenças hepáticas crónicas para as quais não existe actualmente nenhum outro tratamento satisfatório disponível para reversão. Devido a melhorias e normalização dos procedimentos de transplante, aos avanços nos métodos de preservação dos doadores e técnicas cirúrgicas, e à utilização de agentes imunossupressores anti-rejeição, de baixa toxicidade, a sobrevivência do paciente após o transplante melhorou significativamente (ver capítulo sobre transplante hepático).
(v) Outro tratamento sintomático
1. correcção do desequilíbrio de água, electrólitos e equilíbrio ácido-base. A quantidade total de ingestão de líquidos não deve exceder 2500ml por dia. Em doentes com ascite cirrótica, a quantidade de líquido ingerido deve ser controlada (geralmente cerca de 1000 ml de urina) para evitar a diluição do sangue e baixo teor de sódio no sangue, o que pode agravar o coma. Correcção atempada da deficiência de potássio e alcalose, suplemento de cloreto de potássio para deficiência de potássio; a alcalose pode ser utilizada para arginina solução salina gota-a-gota intravenosa.
2. proteger a função das células cerebrais baixando a temperatura intracraniana com uma tampa de gelo para reduzir o consumo de energia e proteger a função das células cerebrais.
3.Keep a via aérea aberta. Para o coma profundo, a traqueotomia deve ser feita para dar oxigénio.
4. prevenir e tratar o edema cerebral através de infusão intravenosa de glucose hipertónica, manitol e outros agentes desidratantes para prevenir e tratar o edema cerebral.
5.Prevent hemorragia e choque. Para aqueles com tendência a sangrar, a vitamina K1 intravenosa ou transfusão sanguínea pode ser administrada para corrigir choque, hipoxia e uremia pré-nefrótica.
6. diálise peritoneal ou renal Se a azotemia for a causa da encefalopatia hepática, a diálise peritoneal ou hemodialítica pode ser útil.
[Etiologia].
A maior parte da encefalopatia hepática é causada por todos os tipos de cirrose (a cirrose pós-hepatite é a mais comum), e também inclui shunts de portal cirúrgico para o tratamento da hipertensão portal na cirrose. Se mesmo a encefalopatia hepática subclínica for contada, a encefalopatia hepática pode ocorrer em até 70% dos pacientes com cirrose, e uma pequena proporção da encefalopatia é observada na fase de falha hepática aguda ou fulminante da hepatite viral grave, hepatite tóxica e doença hepática relacionada com drogas. As causas mais raras incluem cancro primário do fígado, fígado gordo agudo durante a gravidez e infecções graves do tracto biliar.
A encefalopatia hepática, especialmente a encefalopatia de shunt portal, tem frequentemente desencadeadores óbvios. Os mais comuns incluem hemorragias gastrointestinais superiores, diurese de drenagem maciça de potássio, descarga de ascite, dieta rica em proteínas, drogas adormecidas e sedativas, narcóticos, obstipação, uremia, cirurgia, infecção, etc.
Patogénese]
A patogénese da encefalopatia hepática não é totalmente compreendida até à data. Pensa-se que a base fisiopatológica da encefalopatia hepática é a falha hepatocelular e as derivações colaterais cirúrgicas ou naturais entre as veias do portal. Muitos metabolitos tóxicos, principalmente do intestino, não são desintoxicados e limpos pelo fígado e entram na circulação através dos ramos colaterais, atravessando a barreira hemato-encefálica para o cérebro e causando disfunções cerebrais. As perturbações metabólicas do organismo na encefalopatia hepática são multifacetadas e o início da encefalopatia pode ser o resultado de uma combinação de factores, mas o metabolismo prejudicado de substâncias azotadas, incluindo proteínas, aminoácidos, amoníaco, tióis, e a acumulação de neurotransmissores inibidores pode desempenhar um papel importante. As perturbações no metabolismo do açúcar e da água e dos electrólitos, bem como a hipoxia, podem interferir com o metabolismo energético no cérebro e exacerbar a encefalopatia. As anomalias no metabolismo das gorduras, particularmente um aumento dos ácidos gordos de cadeia curta, também desempenham um papel importante. Além disso, o aumento da sensibilidade cerebral em doentes com doença hepática crónica é também um factor importante. Há muitas hipóteses sobre a patogénese da encefalopatia hepática, entre as quais a teoria da toxicidade do amoníaco é a mais estudada e bem documentada.
(i) A toxicidade do amoníaco causada por perturbações no metabolismo do amoníaco é uma patogénese importante da encefalopatia hepática, especialmente da encefalopatia de shunt portal, e a encefalopatia associada à toxicidade do amoníaco é também conhecida como azotoencefalopatia.
A formação e metabolismo do amoníaco provém principalmente do amoníaco produzido no intestino, rins e músculo esquelético, mas o tracto gastrointestinal é a principal porta de entrada do amoníaco no corpo. O tracto gastrointestinal humano normal pode produzir até 4g de amoníaco por dia, a maior parte do qual é produzido pela degradação da ureia da circulação sanguínea para o intestino pela enzima urease das bactérias entéricas, e uma pequena proporção é produzida pela degradação das proteínas nos alimentos pela enzima aminoácido oxidase das bactérias entéricas. O amoníaco é absorvido no intestino principalmente como amoníaco não iónico (NH3) difundindo-se na mucosa intestinal a um ritmo muito superior ao do amoníaco iónico (NH4+). O NH3 livre é tóxico e atravessa a barreira hemato-encefálica; o NH4+ existe como sal, é relativamente não tóxico e não atravessa a barreira hemato-encefálica. a interconversão do NH3 e NH4+ é influenciada por alterações no gradiente de pH. Como a equação da reacção mostra, quando o pH no cólon é >6, NH3 é difundido no sangue em grandes quantidades; a pH <6, NH4 é transferido do sangue para a luz intestinal e excretado com as fezes. O rim produz amónia ao decompor a glutamina na corrente sanguínea renal em amónia por glutaminase no epitélio tubular renal. Quando o filtrado tubular renal é alcalino, grandes quantidades de NH3 são absorvidas nas veias renais, aumentando o amoníaco sanguíneo; quando é ácido, grandes quantidades de amoníaco entram na luz tubular para se combinarem com ácido e são excretadas na urina como sais de amónio (por exemplo, NH4Cl), que é uma forma importante de os rins excretarem ácidos fortes. Além disso, o músculo esquelético e o músculo cardíaco também podem produzir amoníaco durante o exercício.
As principais formas como o corpo remove o amoníaco do sangue são: (i) a grande maioria do amoníaco do intestino é convertida em ureia no fígado através do anel metabólico da ornitina; (ii) o cérebro, fígado, rim e outros tecidos utilizam e consomem amoníaco para sintetizar glutamato e glutamina sob o fornecimento energético de adenosina trifosfato (ATP) (α-ketoglutarate x NH3→ glutamato, glutamato x NH3→ glutamina); (3) os rins são o local principal de excreção do amoníaco, além de excretarem grandes quantidades de ureia, também excluem grandes quantidades de amoníaco sob a forma de NH4+ enquanto excretam ácido; (4) uma pequena quantidade pode ser exalada dos pulmões quando o amoníaco sanguíneo é demasiado elevado.
2. as causas do aumento do amoníaco sanguíneo na encefalopatia hepática são principalmente devidas à produção excessiva e/ou baixa depuração metabólica. A produção excessiva de amoníaco pode ser exógena, tal como a ingestão excessiva de alimentos contendo nitrogénio ou medicamentos provenientes do exterior do corpo, que é convertida em amoníaco no intestino; também pode ser endógena, tal como na azotemia pré-renal e renal, onde grandes quantidades de ureia no sangue se difundem para a luz intestinal e são convertidas em amoníaco, que depois entra no sangue. Após uma hemorragia gastrointestinal, o sangue que permanece no intestino decompõe-se em amoníaco, que não vem de fora do corpo e deve ser endógeno, mas o processo de produção de amoníaco é semelhante ao da ingestão de alimentos azotados. Em suma, na insuficiência hepática, a capacidade do fígado para sintetizar amónia em ureia é diminuída, e quando existem shunts portal, a amónia do intestino entra directamente na circulação corporal sem desintoxicação hepática, fazendo com que a amónia do sangue aumente.
Muitos factores que desencadeiam a encefalopatia hepática podem afectar a quantidade de amónia sanguínea que entra no tecido cerebral e/ou alterar a sensibilidade do tecido cerebral ao amoníaco.
(1) Alcalose hipocalémica: baixa ingestão alimentar, vómitos, diarreia, excreção diurética de potássio, descarga de ascite, e aldosteronismo secundário podem todos conduzir a hipocalemia. A hipocalemia causa um desequilíbrio no equilíbrio ácido-base, o que altera a distribuição intra e extracelular do amoníaco. A perda de potássio do fluido extracelular é substituída pela remoção de potássio intracelular, que é trocado com o fluido extracelular pela entrada de sódio e hidrogénio, reduzindo assim [H+] no fluido extracelular e facilitando a entrada de NH3 nas células cerebrais para produzir efeitos tóxicos. Além disso, a excreção de potássio e hidrogénio através dos rins está negativamente correlacionada. Na hipocalemia, a excreção urinária de potássio diminui enquanto a excreção de iões de hidrogénio aumenta, levando a uma alcalose metabólica, promovendo assim a NH3 a atravessar a barreira hemato-encefálica e a entrar nas células para produzir toxicidade. Na maioria dos doentes com encefalopatia de derivação portal, o amoníaco sanguíneo é elevado e normalizado quando é baixado; em muitos casos de falha hepática fulminante, o amoníaco sanguíneo permanece normal mesmo que o doente esteja em coma profundo. Além disso, em doentes com cirrose que desenvolvem encefalopatia como resultado de sedação, sono ou drogas narcóticas, o amoníaco sanguíneo também pode ser normal ou ligeiramente elevado, e todas estas são encefalopatias não nitrogénicas, representando cerca de 1/3 de todas as encefalopatias.
(2) Aumento da produção de amoníaco no intestino quando são ingeridos alimentos ou fármacos excessivamente azotados, ou quando o tracto gastrointestinal superior sangra (cerca de 20g de proteína por 100ml de sangue).
(3) Hipovolemia e hipoxia: observadas em casos de hemorragia gastrointestinal superior, descarga maciça de ascite, diurese, etc. O choque e a hipoxia podem levar a azotemia pré-renal, o que aumenta o amoníaco sanguíneo. A hipoxia nas células cerebrais pode reduzir a tolerância do cérebro à toxicidade do amoníaco.
(4) Obstipação: prolonga o tempo de contacto de amoníaco, aminas e outros derivados tóxicos com a mucosa cólica, favorecendo a absorção de substâncias tóxicas.
(5) Infecção: aumenta o catabolismo dos tecidos, aumentando assim a produção de amoníaco, a perda de água pode exacerbar a azotemia pré-renal, a hipoxia e a hipertermia aumentam a toxicidade do amoníaco.
(6) Hipoglicemia: a glucose é um combustível importante para a produção de energia no cérebro, redução da energia na hipoglicemia, estagnação da actividade de desamónia no cérebro e aumento da toxicidade do amoníaco.
(7) Outros: Os sedativos e as drogas para dormir podem inibir directamente o cérebro e o centro respiratório, causando hipoxia. A anestesia e a cirurgia aumentam a carga funcional do fígado, do cérebro e dos rins.
(4) Os efeitos tóxicos do amoníaco no sistema nervoso central As células cerebrais são extremamente sensíveis ao amoníaco. Em pessoas normais, o músculo esquelético, o fígado e o tecido cerebral podem absorver demasiado amoníaco no sangue (50%, 24% e 7,5% respectivamente). Na cirrose, a absorção de amoníaco é frequentemente reduzida devido ao esgotamento muscular, e devido a shunts de portal e à redução da absorção de amoníaco pelo fígado, pelo que o cérebro é sujeito a uma maior carga de amoníaco. Pensa-se que o efeito tóxico do amoníaco no cérebro seja uma interferência no metabolismo da energia cerebral, causando uma diminuição na concentração de compostos de fosfato de alta energia. Níveis elevados de amoníaco podem inibir a actividade da desidrogenase pirúvel, afectando assim a produção de acetil coenzima A e interferindo com o ciclo do ácido tricarboxílico no cérebro. Por outro lado, a desintoxicação do amoníaco no cérebro envolve a combinação de amoníaco com &alfa;-ketoglutarato para glutamato e glutamato com amoníaco para glutamina; estas reacções requerem o consumo de grandes quantidades de coenzima, ATP, &alfa;-ketoglutarato e glutamato, e a produção de grandes quantidades de glutamina. A falta de &alfa;-ketoglutarate, um importante intermediário no ciclo do ácido tricarboxílico, deixa as células cerebrais com um fornecimento de energia insuficiente para manter a função normal. O glutamato é um importante neurotransmissor excitatório no cérebro e a sua ausência aumenta a inibição do cérebro.
(ii) Efeitos tóxicos sinergéticos do amoníaco, tióis e ácidos gordos de cadeia curta O metil mercaptan é um produto do metabolismo bacteriano da metionina no tracto gastrointestinal, e do metil mercaptan e do seu derivado dimetil sulfóxido, ambos susceptíveis de causar confusão, desorientação, letargia e coma em animais experimentais. O mecanismo pelo qual a encefalopatia hepática ocorre em doentes cirróticos após a ingestão de metionina pode estar relacionado com estes dois metabolitos. O odor hepático pode ser o resultado do odor volátil do metil mercaptan e do dimetil dissulfureto. Em doentes com doenças hepáticas graves, as concentrações sanguíneas de metil mercaptan estão aumentadas, mais acentuadamente naqueles com encefalopatia. Os ácidos gordos de cadeia curta (principalmente ácidos valérico, caprino e octanóico), que se formam quando os ácidos gordos de cadeia longa são decompostos por bactérias, podem induzir encefalopatia hepática experimental e são também significativamente aumentados no plasma e líquido cefalorraquidiano de pacientes com encefalopatia hepática.
Em animais experimentais com insuficiência hepática, o uso de qualquer uma das três substâncias tóxicas – amónia, tióis e ácidos gordos de cadeia curta – por si só, em pequenas quantidades, não é suficiente para induzir a encefalopatia hepática; se usados em combinação, podem causar sintomas cerebrais mesmo na mesma dose. Por esta razão, foi sugerido que os efeitos tóxicos sinergéticos da amónia, tióis e ácidos gordos de cadeia curta no sistema nervoso central podem ter um lugar importante na patogénese da encefalopatia hepática.
(iii) Pseudo-neurotransmissores A condução de impulsos nervosos é realizada através de transmissores. Os neurotransmissores estão divididos em duas categorias, excitatórios e inibitórios, e os dois estão em equilíbrio fisiológico quando normais. Os neurotransmissores excitatórios incluem dopamina e norepinefrina entre as catecolaminas, acetilcolina, glutamato e menadiona, etc. Os neurotransmissores inibidores são formados apenas no cérebro.
Os aminoácidos aromáticos nos alimentos, como a tirosina e a fenilalanina, são convertidos em tiramina e feniletilamina respectivamente pela acção da enzima enterobacteriana decarboxilase. Em tempos normais, estas duas aminas são eliminadas pela monoamina oxidase no fígado, mas na insuficiência hepática, a eliminação é prejudicada e estas duas aminas podem entrar no tecido cerebral, onde formam aminas (β-hidroxitramina) e feniletilamina, respectivamente, pela acção de βhidroxilase. Estes dois últimos são quimicamente semelhantes ao neurotransmissor normal norepinefrina, mas são incapazes de transmitir impulsos nervosos ou ter um efeito fraco, daí o termo pseudoneurotransmissor. Quando os pseudoneurotransmissores são tomados por células cerebrais e substituem os transmissores normais nas sinapses, a condução nervosa é prejudicada e os impulsos excitatórios não atingem o córtex cerebral adequadamente, resultando em inibição anormal; deterioração da consciência e coma.
Até à data, a teoria do pseudoneurotransmissor acima referida ainda não foi totalmente confirmada.
(iv) GABA/Bz receptores γ- ácidoaminobutírico (GABA) é o principal neurotransmissor inibitório no cérebro dos mamíferos, produzido por bactérias intestinais, e pode contornar o fígado para entrar na circulação corporal durante as shunts portal e a insuficiência hepática. Nos últimos anos, em modelos animais de insuficiência hepática fulminante e encefalopatia hepática, foram encontradas maiores concentrações sanguíneas de GA-BA, bem como um aumento da permeabilidade da barreira hemato-encefálica e um aumento significativo dos receptores GABA nos neurónios pós-sinápticos do cérebro. Este receptor não só se liga a GABA, mas também a barbitúricos e benzodiazepinas (BZs) em diferentes locais na superfície receptora, daí o nome GABA/BZ receptor complexo. A ligação de GABA ou de qualquer destes medicamentos ao receptor facilita a condução de cloreto para o neurónio pós-sináptico e causa inibição da neurotransmissão, altura em que o potencial evocado visual instrumentalmente registado (VEP) é idêntico ao VEP num modelo animal de encefalopatia causada por galactosamina. As concentrações de GABA plasmático em doentes com encefalopatia hepática paralelismo com o grau de encefalopatia. Um pequeno número de pacientes tratados com antagonistas dos receptores GABA ou antagonistas dos receptores de tranquilizantes fracos mostraram uma redução dos sintomas e um regresso ao VEP normal, mais provas de que a encefalopatia hepática é devida a um aumento do transmissor inibitório GABA.
(v) Desequilíbrio do metabolismo dos aminoácidos As medições dos aminoácidos plasmáticos revelaram que os aminoácidos aromáticos plasmáticos (ex. fenilalanina, tirosina, triptofano) aumentaram e os aminoácidos de cadeia ramificada (ex. valina, leucina, isoleucina) diminuíram nos doentes com cirrose, e houve um desequilíbrio no metabolismo dos dois grupos de aminoácidos. Em pessoas normais, os aminoácidos aromáticos são metabolizados e decompostos no fígado, mas na insuficiência hepática a decomposição diminui, pelo que os níveis sanguíneos aumentam. Normalmente, os aminoácidos de cadeia ramificada são metabolizados principalmente no músculo esquelético e não no fígado, mas a insulina tem o efeito de promover a entrada destes aminoácidos no músculo. Na insuficiência hepática, a inactivação da insulina no fígado diminui e a concentração sanguínea aumenta, promovendo assim a entrada de aminoácidos de cadeia ramificada no tecido muscular em grandes quantidades, e por conseguinte a concentração sanguínea diminui. Os dois grupos de aminoácidos acima mencionados estão em competição e repulsão um com o outro para atravessar a barreira hemato-encefálica até ao cérebro para trocar com glutamina. Uma diminuição de aminoácidos de cadeia ramificada aumenta a entrada de aminoácidos aromáticos no cérebro, estes últimos formando ainda mais pseudoneurotransmissores, como descrito anteriormente. Em pacientes com cirrose, o triptofano livre de soro é aumentado devido ao metabolismo hepático deficiente e à redução dos níveis de albumina plasmática. O aumento do triptofano no cérebro pode ser derivado da 5-hidroxitriptamina, que é um transmissor inibidor para certos neurónios do sistema nervoso central, tem efeitos antagónicos na norepinefrina, e pode também estar associado ao coma. Arginina, glutamato e mentol por si só ou os seus derivados têm um efeito inverso na encefalopatia hepática experimental devido à intoxicação por amoníaco e têm um efeito hipnótico nos pacientes comatosos com cirrose.
[Mudanças patológicas].
Os doentes com encefalopatia hepática devido a insuficiência hepática aguda não têm frequentemente anomalias anatómicas óbvias no cérebro, mas 38-50% têm edema cerebral, o que pode ser uma alteração secundária da síndrome. Em doentes com encefalopatia hepática crónica, pode haver hipertrofia e aumento de astrocitos protoplasmáticos na matéria cinzenta do cérebro e cerebelo, bem como nos tecidos subcorticais. Em doentes com doença prolongada, o córtex cerebral é afinado, os neurónios e as fibras nervosas desaparecem, e há necrose lamelar no córtex profundo, mesmo o cerebelo e a base podem estar envolvidos.
Manifestações clínicas
As manifestações clínicas da encefalopatia hepática são frequentemente inconsistentes dependendo da natureza da doença hepática pré-existente, da gravidade dos danos das células hepáticas e dos factores causais. A encefalopatia hepática aguda está geralmente associada a hepatite fulminante, com necrose hepatocelular maciça e insuficiência hepática aguda, sem causa óbvia. A encefalopatia hepática crónica é sobretudo a encefalopatia de shunt portal, devido à circulação colateral portal maciça e falência hepática crónica, mais frequentemente observada em doentes com cirrose e/ou após cirurgia de shunt portal, e é realçada por episódios crónicos recorrentes de miose e coma, frequentemente desencadeados por grandes quantidades de proteínas alimentares, hemorragia gastrointestinal superior, infecção, descarga de ascite, e diurese massiva de potássio. A encefalopatia hepática vista na fase final da cirrose começa lentamente, com um aumento gradual do coma e eventualmente da morte.
A fim de observar as mudanças dinâmicas da encefalopatia, facilitar o diagnóstico precoce e a gestão e analisar a eficácia, a encefalopatia hepática é geralmente dividida em quatro fases, desde alterações mentais leves até ao coma profundo, de acordo com o grau de consciência diminuída, manifestações neurológicas e alterações electroencefalográficas.
Fase 1 (fase prodromal) Ligeiras alterações de personalidade e perturbações de comportamento, tais como euforia ou indiferença, vestimenta inadequada ou defecação. O paciente pode ter um tremor de flapping (flappingtremor ou asterixis), também conhecido como tremor hepático: pede-se ao paciente que segure ambos os braços achatados, os cotovelos são fixos, as palmas das mãos estendidas dorsalmente, e quando os dedos são separados, a mão é vista a ser desviada lateralmente, com tremores de flapping agudos e irregulares das articulações metacarpofalângicas, pulsos, e mesmo as articulações do cotovelo e ombro. O paciente é convidado a segurar a mão do médico durante um minuto e o médico pode sentir o paciente a tremer. O EEG é na sua maioria normal. Esta fase dura vários dias ou semanas e por vezes os sintomas não são óbvios e podem ser facilmente negligenciados.
A segunda fase (pré-coma) é dominada pela confusão, perturbações do sono e perturbações do comportamento. Os sintomas da fase anterior são agravados, a desorientação e a compreensão diminuem, os conceitos de tempo, lugar e pessoa são confundidos, e cálculos simples e construções mentais (por exemplo, blocos de construção, arranjar pentagramas com palitos de fósforo, etc.) não podem ser completados. Discurso desarticulado, disgrafia e maneirismos são também comuns. Na maioria das vezes há um horário de sono invertido, sonolência diurna e vigília nocturna, e mesmo alucinações, medo e mania, que são vistas como psicose geral. Sinais neurológicos, tais como reflexos hiperactivos dos tendões, aumento do tónus muscular, espasmos do tornozelo e sinal positivo de Babinski, são evidentes nesta fase. Durante esta fase está presente um tremor de terra e há anormalidades características no EEG. Os pacientes podem desenvolver movimentos involuntários e discinesias.
A terceira fase (fase letárgica) é dominada pela letargia e confusão, com uma variedade de sinais neurológicos que persistem ou pioram, e durante a maior parte do tempo, o paciente está sonolento mas pode ser despertado. O paciente pode responder a perguntas sobre o despertar, mas é muitas vezes confuso e alucinante. Ainda se podem produzir tremores de terra. A miotonia é aumentada e os movimentos passivos das extremidades são frequentemente resistentes. Os sinais do cordão do cone são frequentemente positivos e existem formas de onda EEG anormais.
A fase IV (fase de coma) é a perda completa da consciência e não pode ser despertada. Em coma superficial, ainda há uma resposta a estímulos dolorosos e posições desconfortáveis, e os reflexos tendinosos e o tónus muscular permanecem hiperactivos; os tremores agitados não podem ser provocados porque o paciente não é cooperante. Em coma profundo, todos os reflexos desaparecem, o tónus muscular é reduzido, as pupilas são frequentemente dilatadas e podem ocorrer convulsões paroxísticas, clonagem do tornozelo e hiperventilação. O EEG é claramente anormal.
A demarcação entre as fases acima não é clara e as manifestações clínicas podem sobrepor-se na primeira e segunda fases, e o grau pode progredir ou regredir à medida que a doença progride ou melhora com o tratamento. Um pequeno número de doentes com encefalopatia hepática crónica desenvolve hipointeligência, ataxia, sinais piramidais positivos ou paraplegia devido a danos orgânicos em diferentes partes do sistema nervoso central, que podem ser temporários ou tornar-se permanentes.
Os doentes com encefalopatia subclínica ou oculta hepática são considerados saudáveis e participam em actividades sociais normais devido à ausência de quaisquer manifestações clínicas. O risco de acidentes de trânsito ao conduzir vários meios de transporte tem sido levado muito a sério nos países ocidentais nos últimos anos e tem sido sugerido que a encefalopatia hepática subclínica deveria ser classificada como fase 0 em termos de encenação clínica.
A encefalopatia hepática com grave comprometimento hepático tem frequentemente icterícia significativa, tendência a sangramento e odor hepático, e é facilmente complicada por várias infecções, síndrome hepatorenal e edema cerebral, tornando a apresentação clínica mais complexa.
Testes auxiliares]
(A) amoníaco sanguíneo de pessoas normais em jejum para 40 ~ 70 e mu;g/dl, amoníaco sanguíneo arterial para amoníaco sanguíneo venoso 0,5 ~ 2 vezes. O jejum do amoníaco do sangue arterial é mais estável e fiável. Os doentes com encefalopatia hepática crónica, especialmente a encefalopatia de shunt portal, tendem a ter um aumento do amoníaco sanguíneo. Na encefalopatia devido a insuficiência hepática aguda, o amoníaco sanguíneo é, na sua maioria, normal.
(ii) O EEG não é apenas diagnóstico mas também tem algum significado prognóstico. A mudança típica é um abrandamento do ritmo, principalmente sob a forma de ondas universais de 4-7 vezes por segundo, mas também sob a forma de 1 a 3 δ ondas por segundo em alguns casos. Em coma, ondas simétricas de alta amplitude aparecem simultaneamente em ambos os lados.
(iii) Os potenciais evocados são potenciais graváveis externamente, que são respostas de disparo sincronizadas produzidas por vários estímulos externos transmitidos à rede neuronal do cérebro através do aparelho sensorial. São classificados como potenciais evocados visuais (VEP), potenciais evocados auditivos (AEP) e potenciais evocados de repulsão (SEP), dependendo do estímulo sensorial. Descobriu-se que os potenciais evocados registados pela estimulação de ratos ou coelhos com encefalopatia hepática são especificamente alterados pela superficialidade da condição. Esta técnica foi posteriormente utilizada para estudar pacientes com encefalopatia hepática. Inicialmente, pensava-se que o VEP poderia fornecer um diagnóstico objectivo e preciso de vários graus de encefalopatia hepática, incluindo a encefalopatia subclínica, com maior sensibilidade do que qualquer outro método. Estudos recentes concluíram que o teste VEP varia demasiado de pessoa para pessoa e de tempos a tempos, carece de especificidade e sensibilidade e não é tão eficaz como simples testes psicológicos ou de inteligência.
(iv) Os testes de inteligência simples são actualmente considerados os mais úteis para o diagnóstico da encefalopatia hepática precoce, incluindo a encefalopatia subclínica. Os testes incluem escrita, formação de palavras, desenho, blocos de construção, construção de um pentagrama com um fósforo, etc. O teste de ligação numérica é usado rotineiramente, e os seus resultados são facilmente medidos para seguimento.
Prevenção
Prevenir e tratar activamente as doenças hepáticas. Os doentes com doença hepática devem evitar todos os factores desencadeantes da encefalopatia hepática. Observar atentamente os doentes com doença hepática para detectar a fase prodrómica e as manifestações pré-coma da encefalopatia hepática e tratá-las adequadamente.
[Prognóstico].
O prognóstico é melhor para aqueles cujos gatilhos são claros e facilmente eliminados (por exemplo, hemorragia, deficiência de potássio, etc.). O prognóstico para a encefalopatia de shunt portal é melhor se a função hepática for boa, se um shunt tiver sido realizado, e se for causado por uma dieta rica em proteínas. Os pacientes com ascite, icterícia e tendência a sangrar sugerem uma função hepática muito deficiente e o seu prognóstico é pobre. A encefalopatia hepática devido à insuficiência hepática fulminante tem o pior prognóstico.
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