As metástases cerebrais (cancro) são uma causa importante de morbilidade e mortalidade em pacientes com tumores, e as autópsias mostraram que aproximadamente 25% dos pacientes que morrem de tumores têm metástases intracranianas. Estudos clínicos demonstraram que 2/3 das pacientes com metástases intracranianas apresentam sintomas durante o seu tempo de sobrevivência. 16-25% das pacientes com cancro da mama, 20-30% das pacientes com cancro do pulmão e 40-60% das pacientes com melanoma desenvolvem metástases cerebrais. O tempo médio de sobrevivência dos doentes com metástases cerebrais é de 4-6 meses. Embora a incidência de cancro do cérebro metastásico seja elevada, o mecanismo de ocorrência não é claro. À medida que a população envelhece, a incidência de cancro do pulmão aumenta constantemente, e as taxas de cura do tumor raramente mudam, haverá mais problemas associados às metástases intracranianas. Além disso, a utilização de terapias mais agressivas por alguns clínicos para tratar tumores prolongou a sobrevivência dos pacientes com tumores, ao mesmo tempo que levou a uma maior incidência de metástases intracranianas a partir de tumores. Actualmente, clinicamente, acredita-se que a combinação de cirurgia, radioterapia e quimioterapia pode prolongar a sobrevivência dos pacientes. Os pacientes com tumores primários que podem ser erradicados e os pacientes com metástases cerebrais solitárias sem metástases de outros locais que se submetem a cirurgia seguida de radioterapia têm uma sobrevida significativamente mais longa e uma taxa reduzida de recorrência local, indicando que esta abordagem combinada é eficaz. A abordagem de tratamento combinado é adequada para pacientes com metástases cerebrais parcialmente resistentes à radioterapia, ou pacientes com grandes metástases intracranianas, ou pacientes cuja condição se deteriora rapidamente devido a hemorragia intracraniana induzida por metástases. 1. metástases trans-arteriais As metástases do pulmão, mama, tracto gastrointestinal, rim e outros tumores viscerais no crânio são principalmente de origem sanguínea. As células tumorais passam através dos capilares dos pulmões e depois chegam ao cérebro pela artéria carótida ou artéria vertebral para formar as metástases. A maioria das metástases estão localizadas no subcortex, que são causadas pelo embolismo das células tumorais através da rica matéria cinzenta dos vasos sanguíneos para a matéria branca menos vascular. 2. Metástase através do sistema linfático Metástase tumoral para a área intracraniana através do sistema linfático é rara. Acredita-se que as células tumorais do tumor primário primeiro se metástase para os gânglios linfáticos próximos, e depois se espalhem para a superfície do cérebro através do sistema linfático através da neurointima dos nervos cerebrais ou espinhais para o espaço subaracnoideo. Portanto, o tumor é na realidade uma metástase trans-linfático-subaracnoide. Muito poucos tumores da medula espinal metástase intracranialmente através desta via, como se vê nos astrocitomas, glioblastomas multiforme e implantes intracranianos de meningiomas ventriculares. Ocasionalmente, tumores intraorbitais podem também invadir o crânio ao longo da bainha do nervo óptico e espalhar-se ao longo do espaço subaracnoideo. No passado, pensava-se que alguns cancros pulmonares ou renais também podiam metástase intracrania através do plexo venoso do sistema vertebral, mas também foi sugerido que a distribuição de metástases no cérebro não está claramente relacionada com o sistema venoso. II. Base biológica molecular da metástase intracraniana do tumor primário Sabemos que as células cancerosas da metástase cerebral devem primeiro invadir a barreira hemato-encefálica, as células endoteliais da barreira hemato-encefálica reagem às células tumorais malignas invasoras, os factores pró-viagem derivados do cérebro e os factores de invasão derivados do SNC são segregados para quebrar a barreira hemato-encefálica, e os factores de sobrevivência e crescimento derivados do SNC são segregados para que a metástase cerebral das células tumorais malignas ocorra com sucesso. As neurotrofinas, tais como as NT, desempenham um papel importante na invasão do sistema nervoso pelo cancro metastático, particularmente na rejeição de células tumorais malignas pelo tecido cerebral no início da invasão, e as NT desempenham um papel enorme na garantia da sobrevivência das poucas células malignas invasoras. As neurotrofinas permitem às células tumorais malignas quebrar a barreira hemato-encefálica através da produção de enzimas degradantes da membrana do porão por células dependentes do NT. A expressão dos receptores NT na superfície da membrana das células tumorais malignas invasoras é aumentada para aumentar a invasividade e sobrevivência das células tumorais malignas. Por exemplo, as células do melanoma maligno metastático cerebral secretam as NTs (NGF, NT-3) da mesma forma que as células normais dentro do tecido cerebral. A produção parácrina de Tf também desempenha um papel importante nas metástases cerebrais, onde as células malignas invasoras se adaptam a baixas concentrações de Tf, aumentando a expressão dos receptores na sua superfície membranar. as células malignas invasoras também regulam o crescimento, a invasividade e a sobrevivência das células malignas dentro do hospedeiro, produzindo factores autocrinológicos e inibitórios. Factores parácrinos sintéticos e citocinas podem afectar factores neurotróficos secretados pelo tecido cerebral normal que envolve o tumor. Por exemplo, nas metástases cerebrais normais do melanoma, as biópsias têm mostrado concentrações significativamente mais elevadas de TNs. Assim, a capacidade de uma dada malignidade de formar carcinoma metastático no cérebro depende da capacidade de resposta das células tumorais às TN, da capacidade de parácrina versus produção autocrina de factores de crescimento nervoso, e de outros factores. Estudos recentes mostraram que a rede Stat3 está envolvida na regulação do desenvolvimento e progressão dos carcinomas metastáticos cerebrais, e que o receptor EGF activa a rede Stat3, levando a um aumento descontrolado, anti-angiogénese e crescimento invasivo de tumores metastáticos. A revelação deste fenómeno fornece uma base teórica para o tratamento específico de tumores metastáticos do cérebro. A FDA americana aprovou recentemente uma aplicação clínica da tecnologia de microarranjos para o cancro da mama metastásico, testando 70 chips de genes para o cancro da mama para prever a probabilidade de possíveis metástases clínicas do cancro da mama. O perfil de expressão génica refere-se à expressão de todos os genes numa célula, ou seja, a soma total de todos os perfis de expressão de mRNA numa célula Microarray é uma detecção e análise paralela em grande escala do mRNA ou cDNA originário de tecidos ou células, utilizando as vantagens dos microarrays genéticos tais como alta eficiência, sensibilidade, alto rendimento e paralelização. As sondas são misturadas e hibridizadas com os genes do microarray, depois o microarray é digitalizado com um comprimento de onda de fluorescência específico para obter os perfis de expressão genética de diferentes tecidos ou células, e estes genes expressos de forma diferente são então analisados pela bioinformática. Em comparação com métodos tradicionais como o Northern blot ou PCR, os microarrays de perfil de expressão génica têm as vantagens de serem altamente eficientes, sensíveis, de alto rendimento e de paralelização, permitindo um estudo mais abrangente dos genes associados a um fenótipo ou doença, tornando a investigação científica mais objectiva e sistemática. Utilizando microarrays de perfil de expressão génica, podem ser obtidos milhares de padrões de activação de genes em diferentes tecidos ou células, fazendo pleno uso dos resultados da bioinformática É possível estudar a patogénese das doenças de forma abrangente e sistemática, quebrando o padrão de “um gene por uma doença”, e enfatizando o mecanismo de interligação e interacção entre genes, que em conjunto regulam a ocorrência e desenvolvimento de doenças, alterando assim a forma de pensar do reducionismo para a sistematização. Este chip fornece novas ideias diagnósticas e terapêuticas para o tratamento do cancro cerebral metastásico, com o tratamento preventivo de tumores primários que ocorrem no cérebro. III. Tratamento das metástases cerebrais O tratamento das metástases intracranianas é controverso, uma vez que não existem dados clínicos controlados e aleatórios, e é difícil tirar conclusões objectivas sobre a avaliação das diferentes modalidades de tratamento, tais como radioterapia, quimioterapia e cirurgia. Quase toda a literatura sobre a gestão das metástases intracranianas é limitada, principalmente pela falta de comparabilidade de vários factores-chave, tais como a fase da doença sistémica, o grau de sintomas de danos neurológicos, o número e a localização das metástases, a sensibilidade do tipo de células tumorais ou do local primário à radioterapia, e a combinação de diferentes modalidades de tratamento. No entanto, o tratamento cirúrgico tem benefícios para a maioria dos pacientes, incluindo uma melhor qualidade de sobrevivência e um maior tempo de sobrevivência. Nos últimos anos, com melhorias no diagnóstico precoce e avanços no tratamento abrangente das malignidades, há uma tendência para adoptar um plano de tratamento agressivo para as metástases intracranianas. Os tratamentos que são eficazes para as metástases cerebrais são os mesmos que para os tumores cerebrais primários, com corticosteróides, radioterapia, cirurgia e quimioterapia. A selecção do tratamento mais apropriado para metástases cerebrais é mais demorado do que para tumores cerebrais primários, pois requer uma avaliação completa do estado geral do paciente, e não apenas da lesão localizada. O tratamento das metástases intracranianas tem em conta: o tamanho, localização e natureza histológica do tumor, a idade do paciente, estado neurológico e estado geral, bem como o potencial de propagação periférica das metástases intracranianas, a extensão do tumor, a potencial resposta do tumor ao tratamento e os potenciais danos a outros órgãos sistémicos desde o tratamento inicial. Os factores que afectam a sobrevivência após cirurgia em pacientes com metástases cerebrais incluem o estado neurológico pré-operatório, o intervalo de tempo entre o tumor primário e a detecção das metástases intracranianas e, mais importante ainda, a extensão da doença primária, pois a principal causa de morte neste grupo de pacientes reside na extensão da condição extra-neurológica do tumor primário. A avaliação pré-operatória deve incluir: exame radiológico do tórax, radionuclídeos do osso e fígado e baço. A TC e a ressonância magnética também são necessárias para confirmação adicional de suspeitas de metástases ou tumores primários residuais. Particularmente em pacientes com metástases indicadas para cirurgia, a imagem pré-operatória rigorosa e as investigações laboratoriais do paciente são extremamente importantes para determinar o procedimento cirúrgico. A angiografia de dupla dose por TAC ou ressonância magnética pode revelar metástases intracranianas ocultas. A avaliação da função cardiopulmonar é necessária para pacientes submetidos a pneumonectomia grave ou a quimioterapia com agentes quimioterápicos pneumotóxicos ou cardiotóxicos. Em todos os pacientes oncológicos, especialmente aqueles que foram ou estão a ser submetidos a quimioterapia, os seus tempos de coagulação devem ser monitorizados. Enquanto a maioria dos agentes quimioterápicos são bons preditores do declínio da função da medula óssea, nos pacientes submetidos a cirurgia electiva, a quimioterapia deve ser imediata e acompanhada por um acompanhamento diário das alterações sanguíneas para assegurar que a cirurgia é realizada quando as plaquetas e os glóbulos brancos estão normais. Espera-se que a terapia orientada seja uma das novas estratégias para o tratamento das metástases cerebrais. Os alvos do tratamento incluem EGFR e as suas vias de sinalização endógena da tirosina cinase, metaloproteinases matriciais, vias do ciclo celular e vias apoptóticas. Os agentes terapêuticos visados que entraram no campo da investigação clínica das metástases cerebrais são principalmente EGFR-TKI, tais como gefitinib e lapatinibe, etc. Estudos recentes confirmaram que drogas moleculares visadas, tais como gefitinib e lapatinibe, demonstraram uma boa eficácia nas metástases cerebrais.