O cancro do pulmão tornou-se uma das principais causas de morte que ameaçam a saúde da nossa nação e, em 2008, o Ministério da Saúde divulgou os resultados do terceiro inquérito nacional sobre as causas de morte da população, que revelou que os tumores malignos ocupavam o primeiro lugar entre as causas de morte dos residentes urbanos. Entre eles, o cancro do pulmão substituiu o cancro do fígado como a primeira causa de morte por tumores malignos na China (representando 22,7% de todas as mortes por tumores malignos). Nos últimos 30 anos, a taxa de mortalidade do cancro do pulmão na China aumentou 465%, e a incidência do cancro do pulmão está a tornar-se mais jovem. O diagnóstico e o tratamento do cancro do pulmão merecem uma atenção adequada por parte da comunidade médica. Existem dois tipos patológicos principais de cancro do pulmão: o cancro do pulmão de células não pequenas (CPNPC) e o cancro do pulmão de células pequenas (CPPC), dos quais o CPNPC representa cerca de 75%. As diferentes tipologias patológicas têm um impacto importante na escolha das opções de tratamento. Para o CPNPC que não pode ser ressecado cirurgicamente ou que tem uma carga tumoral elevada, a opção de tratamento padrão habitualmente utilizada é uma terapia combinada baseada num regime contendo platina. Para além de um diagnóstico preciso, a forma de avaliar e monitorizar a eficácia do tratamento do cancro é fundamental para a qualidade e o resultado dos cuidados prestados aos doentes e é também um importante tópico de investigação médica. A análise dos dados de imagiologia é um meio de rotina para avaliar a eficácia do tumor. No entanto, a imagiologia não é mensurável para algumas lesões, tais como atelectasias pulmonares, derrame pericárdico, derrame pleural, tumores no antigo campo de tratamento de radioterapia, lesões invasivas linfovasculares, cancro do pulmão pleural, etc. A utilização de marcadores tumorais pode, no entanto, colmatar eficazmente a lacuna na imagiologia e resolver este desafio. Marcadores tumorais CEA, CYFRA 21-1 e NSE Entre os marcadores tumorais comuns no cancro do pulmão, os principais que têm maior significado clínico na avaliação da eficácia e do prognóstico são o CEA (antigénio carcinoembrionário), o CYFRA 21-1 (fragmento 19 da citoqueratina) e a NSE (enolase específica dos neurónios). O CEA é uma glicoproteína e é um marcador tumoral de largo espetro. Os níveis de CEA são menos frequentemente elevados em indivíduos adultos saudáveis. Em contrapartida, o adenocarcinoma e o cancro do pulmão de grandes células provocam uma elevação significativa do CEA, o que torna o CEA clinicamente relevante no diagnóstico diferencial do CPNPC (em combinação com o CYFRA 21-1), na avaliação do prognóstico, na monitorização da eficácia do tratamento do cancro do pulmão avançado e na deteção precoce da recorrência do adenocarcinoma do pulmão. O fragmento CYFRA 21-1 é uma proteína estrutural celular, que é frequentemente libertada no sangue em doentes com cancro, especialmente nos casos de doentes com NSCLC, e é o marcador tumoral mais sensível para o NSCLC, especialmente para o carcinoma escamoso do pulmão, e tem um valor clínico significativo para o prognóstico e a avaliação da eficácia do NSCLC. Estudos relevantes demonstraram que a elevação do CYFRA precede o aparecimento de sintomas clínicos e de achados imagiológicos como a TAC, o que pode indicar a progressão da doença numa fase precoce. Antes do tratamento inicial, o nível de CYFRA pode prever a eficácia do tratamento subsequente. A NSE é um marcador importante para o diagnóstico do cancro do pulmão de pequenas células, e níveis elevados de NSE (>100 mg/L), quando se suspeita de malignidade, sugerem que o CPPC pode estar presente, sendo também utilizada no diagnóstico diferencial de tumores neuroendócrinos ectópicos, carcinoma hepatocelular, linfomas e seminomas. Os níveis de NSE são importantes para refletir a eficácia do tratamento do CPPC, para a deteção do tratamento do CPPC e para a deteção precoce da recorrência, bem como para a avaliação do prognóstico do CPPC. A NSE é clinicamente importante para a deteção do tratamento do CPPC e para a deteção precoce da recorrência, bem como para o prognóstico do CPNPC. A taxa de positividade diagnóstica da NSE para o CPPC é de 66,7%, e de até 80% na fase extensa. Avaliação clínica de CEA, CYFRA21-1 e NSE numa população chinesa com CPNPC avançado Os marcadores tumorais no cancro do pulmão podem ser utilizados para o diagnóstico diferencial e a tipagem histológica de tumores, especialmente no cancro do pulmão com um local primário desconhecido. Níveis significativamente elevados de CEA, CYFRA21-1 e NSE são sugestivos de malignidade, e a expressão e libertação de marcadores tumorais no momento do diagnóstico inicial é um indicador importante para o prognóstico e a monitorização terapêutica do cancro do pulmão. O CEA, o CYFRA21-1 e a NSE como factores de prognóstico independentes têm um significado clínico importante para o CPNPC. Entre outubro de 2006 e março de 2008, o Chest Hospital afiliado à Shanghai Jiaotong University realizou um estudo clínico em 111 doentes com NSCLC avançado. Os doentes incluídos neste estudo eram doentes com CPNPC primário confirmado histopatologicamente ou citopatologicamente, com estádios de imagem IIIB e IV, todos eles com pelo menos uma lesão tumoral mensurável, com um tempo de sobrevivência esperado superior a três meses, sem disfunção orgânica importante e com imagens normais da medula óssea e funções hepática e renal. Para os doentes inscritos, este estudo utilizou um regime de quimioterapia de três gerações contendo platina durante pelo menos quatro ciclos de tratamento. Todas as amostras foram criopreservadas a -77 °C, e os espécimes foram analisados com kits comerciais de CEA, CYFRA21-1 e NSE. As amostras foram colhidas antes da primeira quimioterapia e após o segundo ciclo de quimioterapia. O método Kaplan-Meier foi selecionado para calcular a taxa de sobrevivência, a análise Log-rank para contar a diferença na taxa de sobrevivência, o modelo de Ox para analisar a análise multifatorial de prognóstico independente e o software SPSS11.5 para o cálculo estatístico dos dados, e a eficácia foi avaliada utilizando os critérios RECIST em cada dois ciclos de tratamento. (tempo de sobrevivência global) foram contados a partir do momento do início da quimioterapia. Verificou-se que o tempo até ao TTP foi significativamente mais longo no grupo de tratamento eficaz, com um valor mediano de 9,7 meses no grupo de controlo PR (remissão parcial), enquanto o valor correspondente no grupo de progressão (PD) foi de apenas 2,1 meses. Foi demonstrada uma correlação significativa entre a eficácia e o TTP. Os valores medianos do TTP para os doentes com CEA reduzido versus elevado ou mantido foram de 9,2 versus 4,3 meses, respetivamente; para os doentes com CYFRA21-1 reduzido versus elevado ou mantido, 9,1 versus 4,2 meses; e para os doentes com NSE reduzido versus elevado ou mantido, 8,7 versus 4,7 meses. Verifica-se que a eficácia da radioterapia e a redução do CYERA foram factores de previsão do TTP. Para além disso, o grupo de redução do CEA e o grupo de redução do NSE também mostraram um efeito de tratamento de TTP prolongado. Nomeadamente, os doentes com níveis reduzidos de todos os 3 marcadores apresentaram o TTP mais longo. Em termos de OS, a taxa de sobrevivência de um ano dos 111 doentes seleccionados para o estudo foi de 69,4%, com um valor mediano de OS de 19,2 meses. Tal como no caso do TTP, a OS foi também significativamente prolongada no grupo de tratamento eficaz. Enquanto ambos os marcadores tumorais mostraram uma correspondência entre a diminuição do índice e uma OS significativamente prolongada, exceto no caso da NSE, que não teve uma resposta correspondente, a OS foi significativamente prolongada nos grupos CEA e CYFRA com valores basais normais. O valor mediano da OS para doentes com CEA reduzido versus CEA elevado ou mantido foi de 30,1 meses versus 14,1 meses, respetivamente. Este facto sugere que a redução do CEA, a linha de base do CEA e o CYFRA21-1 são todos preditores válidos de OS. Em conjunto, vários dados provaram que os níveis de CEA, CYFRA e NSE antes e depois do tratamento estavam correlacionados com a eficácia do tratamento, em que a alteração do nível de CYFRA 21-1 após a quimioterapia era um fator de prognóstico independente para o TTP, enquanto a alteração do nível de CEA após a quimioterapia era um fator de prognóstico independente para a OS. Recomendações das directrizes para a utilização de marcadores tumorais no cancro do pulmão Como factores de prognóstico independentes recomendados pelas principais organizações académicas internacionais de marcadores tumorais, EGTM (European Group for Tumour Markers) e NACB (National Academy of Clinical Biochemistry), o CEA, o CYFRA21-1 e a NSE foram recomendados para utilização no diagnóstico e tratamento, avaliação e monitorização do CPNPC. As organizações académicas internacionais preferem selecionar marcadores adequados com base no tipo histológico. (por exemplo, Quadro 1) As directrizes de aplicação relevantes mostram que a taxa e o grau de declínio dos marcadores tumorais no seguimento pós-operatório é um indicador da regressão do doente. O declínio dos marcadores tumorais está relacionado com a semi-vida do marcador tumoral e com o tecido residual do tumor. A insuficiência renal/hepática é excluída se a depuração lenta ou a elevação dos marcadores tumorais sugerir lesões tumorais residuais ou recidiva da doença. Na terapêutica sistémica, o CYFRA 21-1 foi o marcador com a melhor concordância com a eficácia do tratamento do CPNPC, e o CYFRA teve uma especificidade de 100% e uma sensibilidade de 52% na monitorização da progressão da doença. Além disso, os marcadores tumorais são marcadores sensíveis da recorrência do cancro, sugerindo frequentemente a progressão da doença meses antes das alterações imagiológicas. O CYFRA 21-1 é um marcador de prognóstico muito bom para o NSCLC, com uma sensibilidade de 79% para o NSCLC e até 100% para os doentes com níveis pré-operatórios superiores a 3,3 μg/L. As alterações nos marcadores tumorais podem ser efectuadas 2-15 meses antes do diagnóstico imagiológico e clínico. Discussão Em conclusão, o CEA, o CYERA, o NSE e outros marcadores tumorais são de grande valor no tratamento do cancro do pulmão, podendo não só ajudar os médicos a avaliar a eficácia do tratamento, a escolher o plano de tratamento subsequente e a avaliar o prognóstico, como também são de grande importância para os tumores que não podem ser avaliados por imagiologia. Entre eles, o CYFRA 21-1 pode ser utilizado como marcador de prognóstico independente para o TTP e o CEA pode ser utilizado como marcador de prognóstico independente para a OS. No entanto, a utilização de marcadores tumorais para o seguimento da população assintomática após o tratamento inicial ainda é controversa, mas a seleção de marcadores adequados para monitorização em série fornece provas clínicas precoces do resultado cirúrgico e da recorrência do tumor. No CPNPC tratado sistemicamente, a monitorização do CEA e do CYFRA 21-1 pode refletir a eficácia do tratamento e a deteção precoce da progressão do tumor. Os critérios fiáveis para a progressão dos marcadores tumorais ainda têm de ser validados por futuros estudos clínicos que investiguem intervenções com marcadores tumorais. Na monitorização dinâmica contínua, devem ser utilizados os mesmos reagentes e métodos de teste de marcadores tumorais, e os relatórios de teste e a documentação do registo médico do doente devem indicar as informações acima referidas.