O tremor idiopático (ET), também conhecido como tremor idiopático benigno, tremor familiar ou tremor senil, é uma desordem motora comum caracterizada por um tremor postural ou motor progressivo lento de ambos os membros superiores [1]. Embora a patogénese do ET ainda não seja totalmente compreendida, estudos demonstraram que existe uma base orgânica para o seu desenvolvimento e que a progressão até um certo ponto pode afectar significativamente a função motora do paciente, tornando os termos “idiopático” ou “benigno” imprecisos [2].
Epidemiologia
Devido aos sintomas ligeiros e irreconhecíveis da ET nas suas fases iniciais, os doentes muitas vezes não conseguem procurar atenção médica atempadamente, e como o diagnóstico da ET carece de uma base laboratorial e os critérios de diagnóstico variam, os resultados das investigações epidemiológicas variam consideravelmente. A prevalência de ET tem sido relatada na literatura como variando de 8/100.000 a 22.000/100.000, com uma diferença de 2.750 vezes; a estimativa geral é de 300-5.600/100.000. a prevalência de ET aumenta com a idade, variando de 1.300/100.000 a 5.050/100.000 acima dos 60 anos e até 10.000/100.000 acima dos 65 anos [3]. Tanto os homens como as mulheres têm as mesmas hipóteses de desenvolver o ET. Há menos informação disponível sobre a prevalência de ET; uma análise retrospectiva de 45 anos nos EUA mostrou uma prevalência corrigida em função da idade e do sexo de 23,7 por 100.000? anos. Estima-se que não mais de 10% das pessoas com ET procuram aconselhamento médico.
Etiologia
A etiologia do ET é desconhecida e é provável que seja uma síndrome multicausal, com factores genéticos a desempenhar um papel importante. Estima-se que 50% a 70% dos pacientes com ET têm uma história familiar positiva de herança autossómica dominante com epistasia incompleta. Os genes causadores estão localizados nos cromossomas 3q13 (ETM1) e 2p22-25 (ETM2). Estudos de gémeos dizigóticos mostraram que a co-prevalência do ET em gémeos monozigóticos é de 60-63%, enquanto que em gémeos dizigóticos é apenas de 27-42%, apoiando ainda mais a associação de factores genéticos com o desenvolvimento do ET [2].
Fisiopatologia
Até à data, não foi identificado qualquer dano estrutural específico na ET, e as alterações de neurotransmissores e os processos fisiopatológicos exactos envolvidos na ET não foram completamente elucidados. Contudo, estudos sugerem que a patogénese do ET tem origem no triângulo central Guillain-Mollaret, constituído pelo núcleo vermelho, o núcleo olivariano inferior e o cerebelo, que actua como um oscilador central e cuja função anormal pode causar perturbações no circuito cerebelar-cérebro-talamo-cortical, levando ao ET. A injecção de harmalina no animal induz um tremor semelhante ao ET em humanos; os neurónios no núcleo olivariano inferior do animal mostram disparos numa frequência sincronizada com o tremor; o disparo é transmitido via fibras rastejantes às células e núcleos de Purkinje do cerebelo e depois ao circuito cerebelar-talamo-cortical. Estudos de varredura por emissão de positrões (PET) mostraram que o metabolismo do núcleo olivar inferior é aumentado em animais com ET; a taxa metabólica do núcleo olivar inferior e a actividade do cerebelo também são significativamente aumentadas em doentes com ET; quando o cerebelo ou tálamo é danificado, o tremor desaparece, o que é uma forte indicação de que estas estruturas estão envolvidas no desenvolvimento do ET [1]. Existe informação limitada sobre estudos de ressonância magnética funcional (fMRI), e os resultados de um estudo de pacientes com tremor unilateral em ET mostraram que o tremor estava principalmente associado à activação da via adicional contralateral cerebelar. Estudos sugerem que para além dos mecanismos centrais, os mecanismos periféricos estão envolvidos na patogénese da ET, com osciladores centrais transmitindo sinais oscilatórios ao membro ao afectar circuitos reflexos interligados centrais e periféricos, causando tremores nos membros. β-adrenoceptores bloqueadores não atravessam a barreira hemato-encefálica, mas são eficazes no tratamento da ET, sugerindo também que a patogénese da ET está relacionada com mecanismos periféricos [4].
Apresentação clínica
Há dois picos na idade de início da ET: idade adulta jovem e idade avançada, com uma idade média de início de 35 a 45 anos e uma minoria de início de infância. As manifestações clínicas proeminentes são os tremores posturais e/ou motores, primeiro geralmente no antebraço ou mão (90% dos casos) e mais tarde na cabeça (34%), membros inferiores (13,7%), maxilar (7,1%), face (2,9%), tronco (1,7%) e língua (1%), geralmente simétricos de ambos os lados. O tremor é inicialmente intermitente e progride gradualmente para persistente. A frequência do tremor é de 6-12Hz, frequentemente diminuindo em frequência e aumentando em amplitude com a idade; aumenta com a emoção e tende a aumentar em amplitude. 17% dos casos têm tremor de voz, mas muitas vezes coexiste com outras partes do tremor. Em casos antigos, o tremor é muitas vezes tão grande que interfere com a função motora e dificulta a vida normal, e os pacientes muitas vezes não procuram cuidados médicos até lá. Em alguns casos, a disfunção cerebelar, como a instabilidade postural e a marcha atáxica, está presente. O ET pode também ser associado a outros sintomas raros, tais como uma ligeira diminuição da capacidade cognitiva (diminuição da memória de trabalho e da memória próxima, disfluência verbal, etc.), sugerindo o envolvimento da via cortical frontal ou cortico-cerebelar frontal; alterações emocionais e de personalidade tais como pessimismo, medo, timidez, ansiedade e fadiga fácil; e perturbações olfactivas e auditivas [1,2].
O ET está também associado à síndrome de Parkinson em 6% a 20% dos casos, e pensa-se que o ET é um factor de risco para a DP.
Diagnóstico e diagnóstico diferencial
O diagnóstico de ET ainda se baseia em manifestações clínicas e carece de indicadores de diagnóstico serológicos, radiológicos ou patológicos específicos. Idade de início, natureza e localização do tremor, taxa de progressão e história familiar são de grande valor no diagnóstico. Em geral, o tremor simétrico e persistente postural e/ou motor das mãos e/ou antebraços e cabeça bilateralmente, uma longa duração (mais de 3 anos), um historial familiar positivo e a capacidade do álcool para aliviar temporariamente os sintomas são todos úteis para fazer o diagnóstico. Inversamente, início súbito, progressão rápida, tremor em repouso, tremor unilateral, cabeça isolada, língua, mandíbula ou tremor nos membros inferiores com anomalias posturais, instabilidade da marcha, tonicidade dos membros e bradicinesia não são consistentes com o diagnóstico de ET [2]. Além disso, deve-se ter o cuidado de excluir o tremor devido a estímulos psicológicos, café, fumo, drogas (amiodarona, atorvastatina, metoclopramida, tiquantina, β-agonistasadrenérgicos, tiroxina, sais de lítio, cafeína, prednisona, ciclosporina A, metronidazol, ácido valpróico, antidepressivos tricíclicos, inibidores selectivos de recaptação de 5-hidroxitriptamina), etc. O tremor também pode por vezes ocorrer como resultado de deficiência de vitamina B12, hipertiroidismo ou hiperparatiroidismo, baixo teor de cálcio, baixo teor de sódio, e função hepática e renal anormal. O tremor devido à hepatomegalia (doença de Wilson) também deve ser excluído nos doentes mais jovens [1].
O tremor na DP é visto principalmente em repouso (tremor em repouso), enquanto o ET é um tremor postural ou motor; além do tremor dos membros, o tremor na DP envolve principalmente a face, a língua e a mandíbula, enquanto o ET afecta principalmente a cabeça (se houver tremor da cabeça na DP, é devido ao tremor grave em repouso dos membros) (no caso do tremor da cabeça na DP, é devido ao tremor grave de repouso nos membros que se espalha para o tronco e afecta assim a cabeça). O consumo de álcool reduz temporariamente os sintomas no ET, mas não na DP, e a idade de início é normalmente mais velha na DP (da meia-idade à velhice), enquanto que o ET tem uma ampla faixa etária [1].
O tremor fisiológico é comum em indivíduos normais e é normalmente alto em frequência mas baixo em amplitude, exacerbado pela ingestão de café, hipoglicémia, ansiedade e sem história familiar. Os doentes mais jovens com ET são por vezes difíceis de distinguir do tremor fisiológico devido à maior frequência do tremor.
Tratamento
Não há cura para o ET até à data, mas a maioria dos pacientes pode ter os seus sintomas reduzidos com medicação ou cirurgia. Antes de iniciar o tratamento farmacológico, é importante pesar a eficácia dos medicamentos contra os efeitos secundários, e advoga-se actualmente que aqueles com sintomas ligeiros que não afectam a função motora não devem ser tratados com urgência. Nos casos graves em que a medicação não é eficaz, a cirurgia pode ser considerada como apropriada [2].
Tratamento medicamentoso
Embora haja muitos medicamentos disponíveis para o ET, os mecanismos fisiopatológicos do ET são mal compreendidos e, portanto, a terapia medicamentosa é apenas sintomática. Alguns pacientes não conseguem responder a todos os medicamentos, ou podem ser inicialmente eficazes e depois falhar. São geralmente iniciados com drogas de primeira linha, e se não funcionarem, podem ser mudados para drogas de segunda linha, e em casos graves pode ser considerada uma combinação de drogas.
Os principais medicamentos de primeira linha são bloqueadores de receptores beta-adrenérgicos e primidona.
Bloqueadores dos receptores beta-adrenérgicos Propranolol é o agente principal. Tem sido utilizado para o tratamento de ET durante 30 anos e é eficaz no tremor dos membros superiores, reduzindo a amplitude do tremor numa média de 50% a 60%; contudo, não tem qualquer efeito na frequência do tremor. A taxa de eficácia é de 50-70%. A dose inicial é de 10-30mg por dia, com incrementos semanais. É eficaz na maioria dos casos com uma dose diária de 40-160mg e pode ser aumentada para 240-320mg diários se ineficaz. a dose deve ser reduzida em doentes idosos (80-120mg diários). A forma de libertação prolongada do propranolol tem uma eficácia semelhante ou mesmo melhor do que o propranolol normal. O mecanismo de acção do propranolol no tratamento do ET está relacionado com o bloqueio dos receptores periféricos β2, e como não pode atravessar a barreira hemato-encefálica, a sua eficácia terapêutica é corroborada pelo envolvimento de mecanismos periféricos na patogénese do ET. Como resultado do bloqueio do receptor beta2, podem ocorrer muitos efeitos secundários, incluindo fadiga, ritmo cardíaco lento, aumento de peso, náuseas, diarreia, erupção cutânea, impotência, perda de memória e alteração do humor, tais como depressão. Asma brônquica grave, bradicardia sinusal, bloqueio atrioventricular elevado, choque cardiogénico, insuficiência cardíaca congestiva, diabetes mellitus e depressão devem ser listados como contra-indicações[1,2]. Outros β-adrenoceptores bloqueadores como o metoprolol, nadolol, sotalol e timololol são menos eficazes do que o propranolol. Atenolol e pindololol são ineficazes ou fracos contra o ET. O arotinolol (almarl) é um bloqueador de receptores adrenérgicos de acção periférica com efeitos alfa e beta. Tem uma relação de 1:8 de antagonismo alfa para beta e proporciona alívio do tremor e outros sintomas clínicos em pacientes com ET, bloqueando os receptores beta2.
A prometazina é um medicamento anti-epiléptico que é metabolizado in vivo para fenetilbenzamida e fenobarbital, e o seu mecanismo terapêutico está relacionado com a alteração dos canais de iões neuronais. Tem uma eficiência de 40% a 50% no tratamento de ET. A dose inicial é de 25mg diários à hora de deitar. Em 30% dos casos, sonolência, náuseas, vómitos, síndrome gripal ou ataxia ocorrem após a primeira dose, interrompendo assim o tratamento. No entanto, ao contrário do propranolol, os efeitos secundários da prometazina são de curta duração e bem tolerados a longo prazo. Milanov et al. descobriram que a paromidona era mais eficaz do que o propranolol para o tremor fora dos membros superiores [6].
Como o propranolol tem mais efeitos adversos nas pessoas mais velhas do que nas mais jovens, e a paromidona tem mais efeitos secundários sedativos e cognitivos nas pessoas mais jovens do que nas mais velhas, o propranolol é frequentemente preferido nos pacientes mais jovens, enquanto que os pacientes mais velhos tomam geralmente a paromidona primeiro.
Os agentes terapêuticos de segunda linha incluem benzodiazepinas, vários medicamentos anti-epilépticos e toxina botulínica.
As benzodiazepinas podem tratar ET ligando-se aos receptores GABAA e exercendo um efeito GABA. alprazolam, clonazepam e lorazepam são mais comummente utilizados e são particularmente adequados para pacientes cujo tremor é exacerbado pela ansiedade concomitante. Um ensaio em dupla ocultação mostrou que o alprazolam (0,75-2,75 mg diários) era 75% eficaz no tratamento do ET, mas metade dos casos mostraram sedação ou sonolência como efeito secundário. A eficácia do clonazepam no tratamento do ET é incerta. As desvantagens da aplicação de benzodiazepinas são a tendência para a sedação ou a diminuição da função cognitiva, o risco de dependência ou dependência com doses elevadas a longo prazo, e os sintomas de abstinência com descontinuação súbita [1,2].
Drogas anti-epilépticas Vários medicamentos anti-epilépticos têm sido utilizados no tratamento do ET até à data. Para além da paromidona, como mencionado acima, estão também disponíveis gabapentina, topiramato e zonisamida. A gabapentina é estruturalmente semelhante ao neurotransmissor inibitório central GABA e a sua eficácia pode também ser mediada pela modulação de sinapses por GABA. Dois ensaios clínicos constataram que a gabapentina (dose inicial 300 mg diários e dose efectiva 1200-3600 mg diários) reduziu significativamente o tremor com eficácia comparável à do propranolol [7]. No entanto, os resultados de outro estudo de Pahwa et al. foram negativos. Os efeitos secundários incluem fadiga, fala arrastada, sonolência, desequilíbrio, e vómitos. O topiramato é um agente anti-epiléptico de largo espectro com múltiplos mecanismos de acção, incluindo bloqueio de canais de Na+ activados por tensão, potenciação do GABA, inibição do glutamato neurotransmissor excitatório, bloqueio parcial de canais de Ca2+ sensíveis à tensão e inibição de certas isozimas de anidrase carbónica, mas desconhece-se exactamente qual o mecanismo relevante para o tratamento do ET. A taxa de melhoria do topiramato no tratamento do ET tem sido relatada como sendo de 25% a 80%. A dose inicial é de 25mg por dia, aumentando em 25mg semana por semana até à dose efectiva (200-400mg por dia). Os efeitos secundários são principalmente perda de peso e anomalias sensoriais, mas outros incluem perda de memória, glaucoma e nefrolitíase[8]. Morita et al. relataram este ano os resultados da zonisamida para ET e consideraram-na semelhante em eficácia ao aurolol e mais eficaz no tremor dos músculos do cérebro (por exemplo, voz, facial, língua e tremor na cabeça)[9].
Antagonistas do canal Ca2+ Um ensaio cruzado mostrou que o flunarizine reduziu significativamente o tremor no ET, mas outro ensaio teve resultados negativos. A nimodipina também é eficaz em ET numa dosagem de 120 mg diários, tendo a hipotensão postural como principal efeito secundário [1].
Antipsicóticos atípicos Ambos os ensaios controlados, abertos e duplo-cegos, demonstraram que a clozapina é eficaz no tratamento da ET, com uma redução de mais de 50% no tremor na maioria dos pacientes. Infelizmente, o uso de clozapina é limitado pelo facto de causar deficiência de granulócitos num número muito reduzido de casos (1%)[1]. Outros efeitos adversos são febre, hipotensão, tonturas, dores de cabeça, sintomas gastrointestinais e aumento de peso.
Antidepressivos Mirtazapina é um novo antidepressivo que melhora a 5-hidroxitriptamina e a norepinefrina através do antagonismo alfa 2 pré-sináptico. Só tem sido relatado ser eficaz no tratamento de ET em casos isolados, pelo que são ainda necessários mais ensaios.
Inibidores de anidrase carbónica Em 1991, descobriu-se por acaso que o tratamento do glaucoma com methazolamida resultou numa melhoria dos sintomas ET que o acompanhavam. Um ensaio clínico aberto subsequente mostrou que a metazolamida foi 43% eficaz no tratamento da ET, mas outro ensaio controlado duplo-cego foi negativo. Os efeitos adversos deste medicamento são frequentes e incluem sensação anormal, sedação, dor de cabeça e sintomas gastrointestinais. A Acetazolamida também foi relatada no tratamento da ET, mas a sua eficácia é incerta.
Clonidine Serrano-Duenas relatou um ensaio randomizado duplo-cego de clonidina para ET leve a moderada com uma eficácia semelhante à do propranolol.
Toxina botulínica A As injecções locais de toxina botulínica A podem ser consideradas para tratamento se os medicamentos acima mencionados falharem. A toxina botulinum é uma neurotoxina produzida por Clostridium botulinum e é injectada no músculo para produzir fraqueza muscular ou para bloquear a saída de impulso dos neurónios motores gama e dos fusos musculares para reduzir o tremor. Houve relatos de pacientes com tremor na cabeça mostrando uma redução significativa dos sintomas após a injecção cervical de toxina botulínica A. Contudo, houve também relatos de 10 pacientes com tremor na cabeça sem distonia que foram tratados com injecções cervicais bilaterais de toxina botulínica com resultados ineficazes. Os efeitos secundários incluíram fraqueza do pescoço e disfagia. Estudos abertos sugerem que a toxina botulínica pode ser útil para o tremor vocal primário, com uma melhoria satisfatória com injecções unilaterais, sendo os efeitos secundários mais comuns a perda transitória de volume e a disfonia após a injecção [2]. Dois ensaios controlados trataram o tremor das mãos com toxina botulínica, ambos com maus resultados. O tratamento de locais raros de tremor (por exemplo, mandíbula e bochecha) com toxina botulínica só tem sido relatado esporadicamente.
Etanol A maioria dos pacientes com ET melhorou o tremor após o consumo de álcool, mas o mecanismo de acção é desconhecido. Estudos de PET em doentes com ET que respondem ao álcool mostraram que o álcool diminui o fluxo sanguíneo para o cerebelo mas aumenta o fluxo sanguíneo para o núcleo olivar inferior, sugerindo que o efeito do álcool pode ser devido a uma redução dos impulsos para o núcleo olivar inferior ao inibir a sobreactividade das sinapses cerebelares. A ineficácia do metilpentilol no tratamento do ET sugere que a base alcoólica em si não contraria o tremor e que o efeito antitremor do etanol não está relacionado com o efeito sedativo. Pequenas doses intra-arteriais de etanol não reduziram o tremor neste membro, sugerindo que os efeitos do etanol foram mediados de forma centralizada. As observações mostraram que a quantidade de álcool necessária para reduzir os sintomas em doentes com ET aumenta gradualmente ao longo do tempo; além disso, o próprio alcoolismo crónico pode causar tremor persistente, tornando o uso de álcool para reduzir o tremor em ET indesejável [2].
Tratamento cirúrgico
Isto inclui tanto a talamotomia como a estimulação profunda do cérebro talâmico. Originalmente utilizado principalmente para o tremor dos membros superiores do ET, desde então tem sido considerado eficaz também para o tremor da cabeça e da voz.
Talamotomia Baseada no mecanismo oscilatório central subjacente à patogénese do ET, uma talamotomia estereotáxica de um lado pode melhorar o tremor no membro contralateral [1,2]. Goldman informou que o tratamento do ET foi eficaz em todos os oito casos. Os efeitos adversos incluem fraqueza dos membros, disartria e, em alguns casos, espasmo oculomotor e ataxia.
A estimulação cerebral talâmica profunda (DBS) foi introduzida em meados da década de 1980 para tratar ET. As vantagens desta técnica são que causa poucos danos nos tecidos, a frequência da estimulação pode ser ajustada, o tratamento pode ser administrado a ambos os lados e pode ser terminado a qualquer momento. As desvantagens são o elevado custo, a possibilidade de infecção ou reacções inflamatórias à implantação do corpo estranho, a necessidade de ajustar os parâmetros de estimulação e a necessidade de mudar as baterias e outro hardware a intervalos regulares [10]. Um estudo multicêntrico de DBS unilateral para ET mostrou melhoria sintomática e melhoria significativa na qualidade de vida na maioria dos casos (27/29) aos 3 meses após a cirurgia [11]. Sydow et al. seguiram 19 casos de ET tratado com DBS durante 6 anos com melhoria estável do tremor; a eficácia foi melhor para o tremor postural do que para o tremor motor. As complicações do procedimento incluem e infecção intracerebral e hemorragia, com efeitos secundários tais como anomalias sensoriais, disartria, bradicinesia, instabilidade da marcha, distonia e dor localizada, mas são de curta duração. Num pequeno número de casos, o implante falhou e exigiu uma reoperação [12]. Ataxia, disartria e estabilidade da marcha foram também significativamente mais comuns com a talamotomia (42%) do que com a DBS (26%), e 31% dos primeiros efeitos secundários persistiram, enquanto a DBS conseguiu eliminá-los ajustando os parâmetros de estimulação. Assim, a DBS é considerada superior à talamotomia para ET.
Conclusão
O ET é clinicamente comum e, apesar da sua lenta progressão, pode afectar severamente a função motora nas suas fases avançadas. Como a patogénese do ET não foi completamente elucidada, apenas o tratamento sintomático está actualmente disponível, sendo o propranolol e o paracetamol a primeira escolha. A cirurgia pode ser considerada apropriada para aqueles que não cumpram com o tratamento farmacológico. Deve ser prosseguida a investigação sobre a etiologia e fisiopatologia do ET, a fim de proporcionar uma cura radical.