Fibras aferentes da bexiga A via aferente da bexiga é composta por fibras Aδ mielinizadas e fibras C não mielinizadas. As fibras Aδ mielinizadas são fibras de condução rápida (30 m/s), que transmitem principalmente sinais de mecanorreceptores, detectando a distensão da bexiga ou a pressão da parede da bexiga, e a maior parte da via aferente da micção é mediada por fibras Aδ em condições normais. As fibras C não mielinizadas são fibras de condução lenta (0,3 m/s), que anatomicamente constituem 70% das fibras aferentes da bexiga, transmitindo principalmente sinais nocivos e sensações iniciais de dor. Os neurónios da fibra C têm funções duplas: (1) função aferente sensorial; (2) libertação local de substância P, neuropeptídeo A, peptídeo relacionado com o gene da calcitonina (CGRP) e outros neuropeptídeos. 2 . Farmacologia do RTX O RTX (Resiniferatoxina) é um tipo de látex seco estimulante extraído de plantas semelhantes a cactos, contendo álcoois diterpenos diterpenos relacionados a plantas diterpênicas e capsaicina com estrutura molecular semelhante. O RTX atua em um grupo de neurônios sensoriais especiais (gânglio da raiz dorsal e gânglio Gasseriano) e pode causar o inchaço mitocondrial das células dos neurônios da fibra C e, em seguida, o inchaço mitocondrial das células dos neurônios da fibra C e, em seguida, o inchaço mitocondrial das células dos neurônios da fibra C. A RTX reduziu igualmente a síntese da substância P, do CGRP e de outras neuroproteínas nos neurónios. O RTX, como neurotoxina especial das fibras C, é um bloqueador dos nervos sensoriais da bexiga e pode ser utilizado no tratamento dos LUTS. O efeito dessensibilizante do RTX na distribuição dos nervos sensoriais da bexiga é dependente da concentração e raramente produz uma estimulação tóxica da bexiga. As baixas concentrações de RTX dessensibilizam os neurónios aferentes, inibem as fibras C aferentes e provocam uma diminuição da densidade das fibras C no tecido subepitelial da bexiga. Em geral, a RTX pode estimular eficazmente as fibras C de baixo domínio, que desempenham um papel dominante no controlo da micção, mas não as fibras C de alto domínio, que estão associadas aos receptores de lesões da bexiga. Como a RTX pode bloquear especificamente as aferências das fibras C, pode enfraquecer ou inibir a atividade autónoma do músculo uretral e atingir o objetivo de tratar a hiperreflexia uretral. O RTX e a capsaicina pertencem à mesma família de fármacos vanilóides e ambos actuam no mesmo local de conhecimento específico, ou seja, o VR1, mas existem diferenças óbvias entre os dois: ① O RTX tem uma molécula maior e maior solubilidade lipídica, e a sua permeabilidade nos tecidos é mais lenta, pelo que a sua ação produz um início de efeito mais lento. A capsaicina é de ação rápida, de curta duração e explosiva. O RTX, por outro lado, tem um efeito lento e duradouro. Inibe o canal de sódio dependente da voltagem, levando ao fluxo de iões de cálcio, que é 300 vezes mais forte do que o da capsaicina em condições semelhantes, e dessensibiliza os nervos depois de os iões de cálcio se terem acumulado até uma determinada concentração nas células. A capsaicina provoca inicialmente a excitação das fibras C, a despolarização das terminações nervosas periféricas e a libertação de potenciais de ação antes de dessensibilizar os receptores das lesões (depleção de neuropéptidos), ao passo que o RTX provoca inicialmente apenas uma ligeira excitação, seguida de uma dessensibilização rápida. O RTX é 1000 vezes mais potente do que a capsaicina devido às suas propriedades estruturais concomitantes do grupo vanilóide superior. 100 nM de RTX e 1 mM de capsaicina resultaram numa dessensibilização completa, mas o RTX foi menos estimulante para os nervos aferentes da bexiga. A capsaicina causa um desconforto grave durante a instilação, como dor, sensação de ardor, frequência urinária, incontinência urinária, hematúria e infeção do trato urinário, disreflexia autonómica (dor de cabeça, ansiedade, náuseas e vómitos, suores frios, discinesia erétil, bradicardia e pressão arterial até 170/102 mmHg), etc. Os doentes têm normalmente de ser instilados sob anestesia geral, enquanto o RTX não causa, ou causa apenas um ligeiro desconforto. 3, recetor vanilóide subtipo 1 recetor vanilóide subtipo 1 (VR1 para abreviar), VR1 é um canal catiónico não seletivo, pode ser expresso nas fibras aferentes não mielinizadas, localizadas principalmente na medula espinhal, gânglios espinhais e órgãos viscerais (como a bexiga, uretra, cólon). A expressão genética do VR1 nos tecidos periféricos é limitada pelo número de fibras C produzidas pelos neurónios do gânglio da raiz posterior. A ligação do RTX ao VR1 abre os canais de cálcio nos neurónios sensoriais e uma grande quantidade de iões de cálcio flui para o interior das fibras C, provocando a libertação de substância P e de CGRP a partir das terminações nervosas, o que produz uma sensação de dor ou comichão e uma contração do músculo detrusor. Por sua vez, o RTX pode despolarizar os nervos aferentes dos receptores da lesão, o que resulta numa diminuição da atividade bioeléctrica das fibras C e num efeito de dessensibilização. A dessensibilização induzida pelo RTX reduz as aferências sensoriais das fibras C da bexiga e leva a uma diminuição do número de neurónios espinais excitados pela estimulação da bexiga. RTX para os sintomas do trato urinário inferior (1) RTX para a hiperreflexia uretral neurogénica As lesões da medula espinal bloqueiam a via nervosa entre a medula sacral e o centro de micção pontino, inibindo o reflexo supramedular sacral que controla normalmente a micção nos adultos, que é controlada pelo reflexo medular sacral involuntário, que varia em função da intensidade do estímulo recebido. O reflexo supra-sacral é conduzido por aferências sensoriais mielinizadas de fibras Aδ nos nervos pélvicos, enquanto o reflexo mielinizado sacral depende apenas de fibras C não mielinizadas e, em lesões da medula espinal, pode causar hiperreflexia uretral neurogénica. Já em 1989, a RTX foi utilizada para tratar a hiperreflexia do detrusor induzida por neuropatia. Giannantoni et al. agruparam aleatoriamente 24 doentes com lesão da medula espinal com hiperreflexia persistente do detrusor e infundiram 100nMRTX+100ml0,9% NS nas suas bexigas durante 40 minutos, tendo demonstrado uma melhoria significativa (p<0,001) na contração não inibida do detrusor e na capacidade vesical máxima nos doentes 30 dias após a infusão. Silva et al. também relataram resultados semelhantes, a incontinência melhorou ou desapareceu, a frequência média de micção diminuiu, a capacidade vesical máxima média aumentou (p=0,01) e 50% dos pacientes tiveram efeito terapêutico sustentado até 1 ano. (2) RTX para a instabilidade uretral (OAB) Em doentes com OAB idiopática, a concentração de substância P e CGRP nas fibras C submucosas da bexiga é muito elevada, levando a um aumento das aferências impulsivas para as fibras C da bexiga. A contração da uretra induzida pelo frio é também um reflexo miccional mediado pelas fibras C que não ocorre em indivíduos normais, mas que ocorre em grande escala em doentes com instabilidade uretral ou BOO. Em adultos normais, os aferentes das fibras C desempenham um papel menor no controlo do esvaziamento, e a dessensibilização das fibras C da bexiga não altera a pressão intravesical ou a capacidade da bexiga durante a fase de enchimento. A instilação intravesical de RTX na bexiga inibiu as contracções involuntárias idiopáticas da uretra, o que pode dever-se à predominância de fibras C nas aferências sensoriais da bexiga e à expressão aumentada de VR1 nestes doentes, resultando em contracções involuntárias da uretra, ou a uma sobreprodução do fator de crescimento nervoso (NGF) na bexiga, que sensibiliza as fibras C e aumenta as aferências das fibras C para a medula espinal. Silva et al. seleccionaram 13 doentes com uma idade média de 50 anos e com instabilidade uretral idiopática confirmada, injectaram 50nMRTX+00ml0,9%NS nas suas bexigas e mantiveram-nos durante 30 minutos para verificar se a RTX podia bloquear especificamente as aferências das fibras C e atrasar ou eliminar as contracções uretrais involuntárias. A capacidade média da bexiga no momento da primeira contração do músculo da uretra aumentou 30 e 90 dias após o tratamento com RTX, e a incontinência e a frequência urinária melhoraram significativamente (p<0,001). Guan Zhichen relatou em 2004 que o RTX foi utilizado para tratar 30 doentes com bexiga hiperactiva, com 39 anos de idade e que sofriam de bexiga hiperactiva há 6 ou 9 anos. Antes do tratamento, o número médio de micções diurnas era de 15 e o número de micções nocturnas era de 6,4. A bexiga foi irrigada com 100 ml de solução de 100 nmol/LRTX durante 30 minutos, e a frequência da micção começou a melhorar 1 dia após as irrigações, e os sintomas de 2 casos com disúria foram aliviados, e o número médio de micções diárias foi de 8 ou 9 vezes, e o número médio de micções nocturnas foi de 3 ou 0 vezes após 1 semana e 1 mês das irrigações. Em comparação com o antes e o depois do tratamento, o número de micções foi significativamente reduzido, e a diferença foi significativa (P<0,001). Wang Feng relatou em 2006 que 26 doentes com bexiga hiperactiva idiopática (IOAB) foram divididos aleatoriamente no grupo A e no grupo B. No grupo A, 14 doentes foram tratados com 100nmol/LRTX 100ml, e no grupo B, 12 doentes foram tratados com furacilina a 0,05% como substituto da RTX. Os sintomas clínicos (número de vezes que se urina por dia, urgência de urinar) foram observados nos dois grupos antes e depois do tratamento, e 1 mês e 3 meses após o tratamento. O volume sensorial da primeira micção, o volume máximo de pressão na bexiga e o débito urinário máximo. Comparando os parâmetros antes e depois do tratamento ao fim de 1 mês e 3 meses, os resultados foram P<0101) no grupo A e P>0105 no grupo B. Metade dos doentes apresentava uma ligeira irritação uretral ou desconforto na zona da bexiga, que podiam ser tolerados. (3), Tratamento da dor vesical e da cistite intersticial com RTX Foi sugerido que o RTX pode atuar nas fibras nervosas com VR1 e taquicinina (para mediadores da dor) (estas fibras desempenham um papel duplo de funções sensoriais e motoras através da libertação de neuropeptídeos no sistema nervoso central e periférico). Lazzeri et al. dividiram aleatoriamente 18 doentes com frequência urinária, urgência, noctúria e dor pélvica em dois grupos: a um grupo foram administrados 30 ml de solução salina contendo álcool a 0,1% + 10nMRTX na bexiga e ao outro grupo foi administrada a mesma dose de solução salina, tendo sido observada a hipersensibilidade sensorial da bexiga e a dor na bexiga um mês e três meses após o tratamento. O resultado foi que o escore de dor melhorou significativamente (p<0,01) em 1 mês após a instilação, mas a melhora não foi estatisticamente significativa (p>0,05) em 3 meses. Temos uma experiência semelhante, mas precisamos de acumular mais casos. 5. os principais pontos de instilação da bexiga e dose de RTX A pesquisa provou que a distensão da bexiga pode levar à ativação seletiva dos nervos sensoriais, e durante a distensão da bexiga, a liberação de ATP endógeno pode provocar as fibras aferentes do nervo pélvico na bexiga, a fim de evitar a instilação de um volume muito grande para provocar a bexiga, o volume de líquido instilado deve ser inferior a 100 ml. A dose comumente usada de instilação de RTX é 10-100 nM, e a quantidade de fluido deve ser inferior a 100ml. Para evitar a irritação e os efeitos adversos do RTX na mucosa uretral, o RTX deve ser dissolvido numa pequena quantidade de álcool a 10% e diluído em 50 ml a 100 ml de soro fisiológico, sendo depois injetado na bexiga a uma velocidade lenta de 20 ml por minuto através de um pequeno ureter com um balão, e depois mantido na mesma posição durante 30 minutos e depois descarregado. A maioria dos doentes sente dor em queimadura durante a instilação, que é geralmente tolerável, mas para alguns doentes com reacções graves, podem ser utilizados 40 ml de lidocaína a 1% para instilar a bexiga e, em seguida, o RTX pode ser instilado 10 minutos mais tarde. Uma instilação pode aliviar os sintomas durante 3-6 meses, ou até um ano em alguns casos. Se o efeito inicial não for satisfatório, pode ser tentada outra instilação após 2 semanas.