O prognóstico baseia-se actualmente na fase clinicopatológica do tumor – fase TMN – e numa série de indicadores clinicopatológicos tais como o grau de diferenciação do tumor, a presença de obstrução ou perfuração do intestino, a pontuação do estado físico do paciente e os níveis séricos de CEA. Estudos recentes descobriram que as mutações em algumas moléculas do receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR) estão associadas à eficácia da terapia anti-EGFR, que a instabilidade genómica está associada ao prognóstico, e que existe uma relação estreita entre a farmacogenómica e a eficácia da quimioterapia para o cancro colorrectal.
I. K-RAS e BRAF: moléculas preditivas da eficácia da terapia anti-EGFR no cancro colorrectal
Os modelos genéticos de carcinogénese colorrectal sugerem que as mutações de KRAS estão associadas à carcinogénese colorrectal, e além disso as mutações de KRAS estão associadas à recorrência do cancro colorrectal. Devido ao papel do KRAS no caminho de sinalização e tumourigénese do EGFR, sugere-se que as mutações do KRAS podem ser um potencial factor prognóstico e um marcador para prever a eficácia da terapia anti-EGFR.
Estudos iniciais descobriram que pacientes com mutações KRAS no cancro colorrectal tinham um prognóstico fraco, particularmente em pacientes com cancro colorrectal de fase III com mutações de substituição de base no exon 12 do gene KRAS. No entanto, estudos mais recentes descobriram que as mutações KRAS não são um factor de prognóstico independente para o cancro colorrectal.
Com o uso crescente de terapias orientadas anti-EGFR, os estudos para prever a eficácia da terapia anti-EGFR estão a tornar-se mais avançados. A reunião de 2008 da ASCO relatou os resultados de vários estudos que analisam ensaios clínicos (ensaio CRYSTAL, ensaio OPUS e ensaio EVEREST). Todos estes estudos mostraram que no cancro colorrectal metastático, a presença ou ausência de mutações do KRAS estava claramente associada à eficácia do cetuximab, com os doentes do tipo selvagem KRAS a beneficiarem mais do cetuximab em combinação com a quimioterapia, com maior eficiência e tempo mediano sem progressão em comparação com o grupo de quimioterapia isolada, enquanto os doentes mutantes do KRAS não beneficiaram da quimioterapia combinada, mas não houve Não houve diferença significativa nos efeitos adversos entre doentes do tipo selvagem KRAS e doentes mutantes. O papel preditivo do KRAS também foi confirmado em estudos clínicos utilizando panitumumabe para o cancro colorrectal avançado. Assim, o K-RAS tornou-se o primeiro marcador molecular a ser um importante preditor de eficácia para a terapia do cancro colorrectal dirigida.
BRAF é uma molécula a jusante de KRAS, e as mutações dos genes KRAS e BRAF são mutuamente exclusivas. Ficou demonstrado que os pacientes com mutações BRAF são menos eficazes em receber terapia anti-EGFR. Além disso, aproximadamente 10% dos pacientes com KRAS do tipo selvagem sofrem mutação do BRAF e este grupo de pacientes tem menor eficiência, sobrevida mediana sem progressão e sobrevida global quando tratados com cetuximab.
PTEN (Phosphatase homologue to tensin): um possível preditor da eficácia da terapia anti-EGFR
O PTEN é um oncogene que regula a via de sinalização PI3K/AKT, e a eliminação do PTEN está associada à activação da via AKT, levando à diferenciação e ao crescimento de células tumorais. Foi demonstrado que os pacientes com eliminação de PTEN tratados com cetuximab e irinotecan têm uma eficácia e uma sobrevida mediana sem progressão do que os pacientes com expressão normal de PTEN. Sugere-se que o PTEN pode ser um preditor da eficácia da terapia anti-EGFR.
III. instabilidade genómica.
A instabilidade genómica desempenha um papel importante na patogénese do cancro colorrectal. A instabilidade genómica inclui a instabilidade cromossómica (IC) e a instabilidade por microssatélite (MSI). A instabilidade cromossómica refere-se a uma taxa acelerada de aumento ou diminuição do número de todos os cromossomas. A instabilidade dos microssatélites refere-se à adição ou perda de repetições simples devido a erro de replicação (RER).
A instabilidade cromossómica e a instabilidade por microsatélite encontram-se em aproximadamente 65-70% e 15% dos doentes com cancro colorrectal. A teoria convencional sugere uma correlação inversa entre IC e MSI. Actualmente, duas Meta-análises confirmaram o valor da instabilidade cromossómica e da instabilidade microsatélite na determinação do prognóstico dos doentes com cancro colorrectal: os doentes com IC têm um mau prognóstico, enquanto os doentes com MSI têm um prognóstico melhor. No entanto, num estudo que combina a análise multifactorial do papel prognóstico da IC e da MSI no cancro colorrectal, a MSI não foi considerada como um factor prognóstico independente. o estudo PETACC 3 relatado na reunião da ASCO de 2009 mostrou que a MSI era um factor prognóstico independente em doentes com cancro do cólon de fase II e III que receberam quimioterapia adjuvante com 5-FU. os doentes com expressão elevada de MSI tinham um melhor prognóstico, especialmente em O prognóstico dos pacientes com expressão elevada de MSI era melhor, especialmente nos pacientes com cancro do cólon de fase II.
Farmacogenómica e tratamento individualizado do cancro colorrectal
A farmacogenómica baseia-se no polimorfismo genético da resposta aos medicamentos, e os polimorfismos de nucleótidos únicos (SNPs) são o principal conteúdo da investigação farmacogenómica, que não só elucida a relação entre metabolismo de medicamentos, transporte de medicamentos, polimorfismo genético de moléculas alvo de medicamentos e acção de medicamentos, incluindo eficácia e efeitos secundários tóxicos, mas também estreitamente relacionados com o desenvolvimento, progressão e prognóstico de tumores. (1) Thymidylate synthase
(1) Tiamidilato Sintetase (TS)
O TS é uma enzima chave no metabolismo do fluorouracil, e está intimamente relacionado com o prognóstico, sensibilidade à quimioterapia e toxicidade da quimioterapia no cancro colorrectal. Da mesma forma, foi demonstrado que o mRNA TS plasmático é derivado de tecido tumoral, que os níveis de mRNA TS do tecido tumoral são significativamente mais elevados do que o tecido normal, e que os seus níveis de expressão estão correlacionados com a presença ou ausência de metástases linfonodais e estádio. Um estudo de Lecomte et al. que previu efeitos secundários da quimioterapia baseada em 5-FU de acordo com o genótipo TS mostrou que a sobrevivência foi de 27, 15 e 21 meses para os genótipos 2R/2R, 2R/3R e 3R/3R, respectivamente. No entanto, tinham 43%, 18% e 3% de probabilidade de uma reacção tóxica de grau III ou IV, respectivamente, e em particular, 2R/-6bp haplóide e 5-FU estavam significativamente associados a reacções tóxicas.
(2) Dehidropyrimidine desidrogenase (DPD)
O DPD é a principal enzima limitadora de taxa no catabolismo dos fármacos fluorouracil. A DPP é uma enzima limitadora importante da taxa de decomposição do fluorouracil. 3-5% dos pacientes são parcialmente deficientes em DPP e 0,2% são completamente deficientes em DPP. Um estudo na Tailândia mostrou que 1627A>G, 967G>A, 1774C>T, e IVS14+G>A podem ser causas importantes de deficiência de DPD em tailandeses, e que vários destes polimorfismos genéticos estão associados a toxicidade grave de 5-FU. Contudo, a relação entre a expressão DPD e o prognóstico do cancro colorrectal não é clara.
(3) Difosfato de uridina glucosiltransferase 1A (UDP-glucuronosiltransferase1A, UGT1A)
O Irinotecan (CPT-11) é activado in vivo pela carboxilesterase para SN-38, que exibe actividade anticancerígena inibindo a topoisomerase I. Subsequentemente, SN-38 é glucosilado para SN-38 glucuronoside (SN-38G) catalisado pela família de difosfato de uridina glucosiltransferase 1A (UGT1A) (por exemplo 1A1, 1A7, 1A9, 1A10), e UGT1A1 é a principal enzima desta família que catalisa a glucosilação SN-38. O polimorfismo uGT1A1 ocorre mais frequentemente na região promotora da TATA, que exibe uma repetição de TA variável. A sequência promotora nativa tem seis repetições de TA (TA)6, também conhecidas como UGT1A1*1, e três alelos variáveis com três repetições de TA – (TA)5, (TA)7, e (TA)8 – respectivamente.(TA)7 O polimorfismo (também conhecido como UGT1A1*28) é o mais comum, com (TA) O genótipo 7/7 (UGT1A1*28/*28) é o que apresenta maior risco de toxicidade irinotecana. O alelo UGT1A1*28 ocorre mais frequentemente em doentes com cancro caucasiano do que em outros grupos étnicos, e os caucasianos com UGT1A1*28 estão significativamente associados à toxicidade irinoteca, o que é relativamente pouco comum nas populações asiáticas. Han et al. sugeriram ainda que o UGT1A1 211AA(*6/*6) é um importante factor de risco para a indução de neutropenia com irinotecan. No entanto, a relação entre a UGT1A e o prognóstico do cancro colorrectal não é clara.
(4) Cruz de reparação de excisão – gene Comp lementing (ERCC)
Os medicamentos de platina entram nas células tumorais e ligam-se ao ADN, formando conjugados de platina e ADN que causam ligações cruzadas inter ou intra-fio no ADN, resultando numa replicação deficiente do ADN e inibindo assim a divisão das células tumorais. A resistência aos fármacos de platina surge através de quatro vias principais: redução da acumulação de fármacos, remoção da toxicidade dos fármacos através da ligação conjugada, aumento da tolerância à produção de conjugados de ADN induzidos pela platina e melhoria da reparação do ADN. O polimorfismo de nucleótido único (SNP) no ERCC1 está significativamente associado à resistência aos medicamentos da platina, com uma variação de uma base de C a T no códão da asparagina na posição 118 do gene ERCC1. a transição ERCC1-118AAC→AAT resulta na diminuição da regulação da tradução do ERCC1 e na redução da capacidade de reparação da excisão do ácido nucleico diminui. O Instituto Nacional de Ciências francês em 2005 examinou retrospectivamente o ERCC1-118 SNP em 91 pacientes com cancro colorrectal que tinham recebido quimioterapia oxaliplatina (primeira ou segunda linha) e descobriu que o genótipo C/C era menos eficiente do que aqueles com o genótipo C/T e o genótipo T/T em pacientes que receberam quimioterapia com o regime FOLFOX. Outro estudo concluiu também que o ERCC1-118SNP estava associado à sobrevivência em doentes com cancro colorrectal.
(5) Glutathione-S-transferase (GST)
A família GST é constituída por cinco isoformas: GSTA1, GSTP1, GSTPM1, GSTT1 e GSTZ1P. A conversão do aminoácido códon 105 do GSTP1 de isoleucina (Ile) para valina ( Stoehlmacher et al. examinaram retrospectivamente GSTP1-105SNP em 107 pacientes com cancro colorrectal metastático tratado com quimioterapia 5-FU + oxaliplatina, e a sobrevivência mediana foi significativamente mais longa em pacientes Val-puros do que em pacientes Val-heterozigotos e Ile-puros. Foi também sugerido que o GSTP1-105SNP está associado à neurotoxicidade da oxaliplatina.
V. Conclusão
O uso de teorias e técnicas de biologia molecular, farmacogenética e farmacogenómica para orientar o tratamento do cancro colorrectal é de grande valor para determinar o prognóstico, prever a eficácia dos medicamentos e reduzir as reacções adversas graves dos mesmos, e é a base para se conseguir um tratamento individualizado. Acredita-se que num futuro próximo, o nosso prognóstico de cancro colorrectal e a previsão de tratamento médico se tornará mais exacto e o nível de tratamento tornar-se-á mais elevado.