A primeira escolha clínica para o tratamento da sífilis é a penicilina de acção prolongada, a mais frequentemente utilizada é a penicilina benzatina, que é uma injecção semanal de 2,4 milhões de unidades, uma vez por semana, 3 vezes por curso de tratamento. No entanto, não significa que um doente com sífilis esteja completamente curado após três injecções de penicilina benzatina. A grande maioria dos doentes com sífilis precisa de permanecer em tratamento antibiótico até que o título possa ser controlado a menos de 1:4 antes de poderem ser retirados do medicamento para observação. O paciente entra então num longo período de observação do título, geralmente cerca de 3 anos, e se o título subir novamente durante o período de observação do título, o paciente terá de ser tratado novamente com antibióticos. O paciente é considerado curado se o título não aumentar ou mesmo diminuir gradualmente após 3 anos de observação e se a neurosífilis e a sífilis cardiovascular puderem ser descartadas.