A estenose das artérias carótidas e vertebrais é uma lesão clínica comum e é causada por aterosclerose em aproximadamente 95% dos doentes. O tratamento cirúrgico da estenose carotídea inclui a remoção da placa aterosclerótica convencional e a angioplastia endovascular minimamente invasiva. Se o stent pode substituir os procedimentos convencionais dependerá da sua segurança e reestenose após o implante do stent. Os resultados clínicos da endoprótese em grande escala das estenoses das carótidas mostraram taxas de reestenose de 1,99% e 3,46% aos 6 e 12 meses, respectivamente. Este artigo apresenta uma visão abrangente dos recentes avanços da investigação sobre os mecanismos e tratamento da reestenose após a endovascularização. O desenvolvimento da reestenose é o resultado de um desequilíbrio na homeostase do processo de reparação após uma lesão intimal. A essência da reestenose é a resposta curativa à lesão arterial, um processo biológico complexo mediado por uma série de substâncias vasoativas e factores de crescimento. A migração, proliferação e secreção da célula muscular lisa do vaso (VSMC) são três aspectos importantes da proliferação endotelial, dos quais a lesão da célula endotelial é o iniciador da reestenose. (a) Hiperproliferação de células musculares lisas vasculares (VSMC) Lesão celular endotelial, desprendimento e exposição da membrana basal levam à agregação plaquetária e à secreção do factor de crescimento derivado das plaquetas (PDGF), do factor de crescimento fibroblástico (hFGF) e do factor de crescimento semelhante à insulina (IGF) em conjunto com o endotélio lesionado, que actuam sobre os respectivos receptores no VSMC no local da lesão através de múltiplas vias causadoras Uma diminuição da apoptose do VSMC também está envolvida neste processo. (ii) Activação dos mecanismos de coagulação que levam à trombose local Principalmente devido aos danos causados pela angioplastia das células endoteliais, resultando no rasgamento da íntima, exposição da íntima, libertação de várias moléculas vasoactivas, promoção da vasoconstrição, e promoção da adesão das plaquetas na área lesada, secreção dos factores de coagulação, activação da trombina e assim promoção da trombose local, que geralmente ocorre no prazo de 24 horas após a endovascular stent. Ocorre normalmente dentro de 24 horas após a endovascularização, e a mecanização trombótica é uma das causas de reestenose. Além disso, os danos no endotélio podem produzir factores inflamatórios como as quimiocinas monócitas, que promovem a adesão e infiltração de células inflamatórias e provocam uma resposta inflamatória local. (iii) Estudos de remodelação vascular demonstraram que a proliferação precoce do CMSV após a angioplastia ocorre frequentemente dentro de 2 semanas após a cirurgia, mas o espessamento endotelial persiste até 12 semanas, pelo que a remodelação vascular desempenha um papel importante no desenvolvimento da reestenose. A remodelação vascular é o processo fisiológico da reparação vascular e o resultado da remodelação é uma alteração do volume vascular total, particularmente no interior da placa endoelástica. A matriz extracelular (ECM) desempenha um papel importante no processo de revascularização. Para além de suportar e ligar células tecidulares, está também envolvida na complexa transdução de sinal e regulação funcional, principalmente do CMSV. Além disso, ocorrem alterações hemodinâmicas locais após a endoprótese, manifestadas pelo cisalhamento vascular local ser significativamente inferior aos níveis pré-operatórios e o próprio corpo experimentar uma retracção local da parede do vaso. Prevenção e controlo da reestenose Em resposta aos factores acima mencionados para a ocorrência de reestenose, foram gerados os correspondentes métodos de prevenção e controlo. Uma vez que o factor iniciador da reestenose após o stent é o dano endotelial e intimal, prevenir ou reduzir o dano intimal é a primeira medida a ser tomada, tal como não bloquear o vaso por muito tempo, manter um gotejamento contínuo durante a operação, utilizar um balão para remover a embolia se necessário, escolher um stent com o comprimento e diâmetro adequados, e realizar pré-expansão e pós-expansão se necessário, e esforçar-se por “sem danos” ou “menos danos”. O stent deve ter o comprimento e diâmetro adequados, ser pré-dilatado e pós-dilatado, se necessário, e funcionar “não invasivamente” ou “minimamente”. Outros métodos incluem: terapia genética, modificação de stents, radioterapia, terapia medicamentosa, etc. (i) Terapia genética Todos os processos de restenose são alvos potenciais para a terapia molecular. A principal estratégia é modificar as células alvo, D células endoteliais, de modo a que expressem genes específicos que exercem um efeito inibidor sobre a restenose. Os principais alvos moleculares são genes suicidas celulares (genes TK e CD), genes reguladores do ciclo celular (inibidores CDK P21, P27, P53), genes anti-trombóticos (activador do fibrinogénio tecidual, factor antiplaquetário 2a/2b), genes que aumentam a síntese do óxido nítrico (por exemplo, NO genes sintetase), citocinas que inibem a proliferação de células musculares lisas, célula endotelial vascular factor de crescimento, antisense factor básico de crescimento fibroblasto (bFGF), factor de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), genes de ácido nucleico antisense que inibem a proliferação muscular lisa vascular. Outros, como os inibidores antioxidantes HMG CoA, reduzem a matriz extracelular, enquanto as integrinas, os genes vasodilatadores e os genes do factor de crescimento fibroblástico (FGF), actuam em múltiplos aspectos da formação de reestenose (incluindo proliferação endotelial e remodelação vascular) com múltiplos efeitos biológicos, enquanto amplificam os seus efeitos biológicos com mecanismos parácrinos. Estudos recentes utilizaram injecções locais do gene superóxido dismutase EC-SOD em células endoteliais vasculares fora do stent no local da lesão vascular, que podem secretar a SOD e exibir efeitos anti-estenose através da acção antioxidante. A expressão mediada pelo adenovírus da activação do PKG reduziu a neovascularização e a restenose. O cGMP esteve envolvido na apoptose, no relaxamento do músculo liso vascular e na redução da proliferação e migração celular principalmente através da via do PKG. A construção de uma nova geração de adenovírus para melhorar o seu alvo, reduzindo simultaneamente a imunogenicidade e toxicidade do vírus, melhorando a eficiência da transferência de genes, rastreando genes alvo mais apropriados, e utilizando a terapia genética multi-gene, multi-linked combination gene therapy é a sua direcção, e acredita-se que será possível que a terapia genética previna a reestenose para entrar na clínica e alcançar uma eficácia significativa. (ii) Radioterapia endovascular Alguns estudos demonstraram que o risco de 5 anos de reestenose arterial é significativamente menor quando a braquiterapia endovascular é utilizada durante a angioplastia do que quando não é utilizada radioterapia, e o efeito pode durar mais de 5 anos. O método de irradiação é geralmente a irradiação externa e endoluminal utilizando radiação gama e beta. A eficácia clínica da irradiação em doses entre 15 e 20 Gy é geralmente considerada positiva. Observações experimentais e clínicas de seguimento mostraram que a radioterapia pode ter alguns efeitos secundários, tais como trombose, reestenose das extremidades, endotelização retardada e aneurismas. Pensa-se que o principal mecanismo de inibição da reestenose por radioterapia é a inibição da migração do VSMC, indução do bloco de fase G1 e consequente inibição da proliferação do VSMC. Por outro lado, a radioterapia afecta a remodelação arterial, principalmente através da inibição da proliferação de células musculares lisas mesangianas e epicárdicas pela radioterapia. O papel da apoptose neste processo é incerto. O efeito inibitório da radiação nos macrófagos é o principal mecanismo pelo qual a radiação inibe o VSMC. Do mesmo modo, a radioterapia resulta numa redução do conteúdo de fibrilação de colagénio e matriz extracelular, placas ateromatosas mais pequenas e desbaste do mesotelium, favorecendo a remodelação vascular e a inibição da vasoconstrição tardia. (iii) Terapia fotodinâmica Nos últimos anos, a aplicação de laser e da irradiação intraluminal UV local para prevenir a reestenose tem atraído a atenção dos profissionais clínicos. A utilização de terapia cinética intravascular pode prevenir a hiperplasia endotelial e a remodelação vascular após a angioplastia. Um estudo utilizou o novo sensibilizador PAD-S31 para investigar o efeito da terapia cinética por ultra-sons na hiperplasia neointimal após a colocação do stent, e mostrou que o PAD combinado com o tratamento por ultra-sons inibiu significativamente a hipertrofia neointimal. Foi demonstrado que o PDT tem a capacidade de inibir a reestenose prejudicial sem inflamação secundária e de promover a regeneração endotelial. O mecanismo de acção é triplo: 1 administração de uma certa dose de fotossensibilizador, activado por irradiação, transmite energia ao oxigénio molecular para produzir oxigénio monomórfico, libertando um grande número de radicais livres para prejudicar o ADN celular, a estrutura e função enzimática e proteica, resultando na destruição de enzimas lisossómicas do VSMC, levando à apoptose e inibindo assim a proliferação do VSMC; 2 PDT pode actuar sobre a matriz extracelular e inibir a migração do VSMC; 3 PDT pode causar fibrilas de colagénio para reticulação e redução da retracção vascular nas fases finais da remodelação vascular. (iv) Terapia de ultra-sons O ultra-som sob certas condições pode inibir a proliferação de células, o que pode proporcionar uma nova forma de prevenir a reestenose após a endoprótese. O ultra-som demonstrou inibir a adesão, migração e proliferação de músculo liso vascular, interferindo assim no processo de reparação dos vasos lesionados e impedindo a proliferação excessiva de células musculares lisas. Num estudo, verificou-se que a irradiação intravascular dos vasos porcinos após a endoprótese com ultra-sons de 700 KHz inibia significativamente a proliferação muscular lisa e intimal. Contudo, os tecidos mostram complexidade e dualidade para diferentes condições de ultra-sons. A maioria dos ultra-sons de baixa intensidade e baixa frequência aumenta a síntese de proteínas coloidais e não coloidais, enquanto apenas os ultra-sons mais fortes inibem a sua síntese; diferentes parâmetros de ultra-sons têm efeitos diferentes na síntese e secreção da matriz extracelular e, além disso, as células em diferentes ciclos celulares têm uma sensibilidade significativamente diferente ao ultra-som, e a procura de parâmetros de ultra-sons apropriados tornar-se-á um A procura de parâmetros de ultra-sons apropriados será um objectivo importante. （Stent A reestenose após a implantação do stent está intimamente relacionada com o stent, e a consistência do site do stent com o site de estenose torna a modificação e modificação do stent o método mais conciso e eficaz. Recentemente, os stents revestidos com drogas tornaram-se um tema quente. A base do stent é um sistema local de libertação de drogas em que uma droga é fisicamente dissolvida numa matriz, que cobre uniformemente o stent com um multímero e é lentamente libertada para o tecido adjacente ao stent. A cimorozida, que tem sido utilizada para inibir a rejeição de transplantes renais, bloqueia eficazmente o ciclo celular e inibe a hiperproliferação celular. Ao revestir a superfície do stent com cimorozida, os estudos mostraram uma taxa de reestenose significativamente mais baixa de 6 meses para stents revestidos com drogas (0%) em comparação com o grupo de stents padrão (26,6%) . Os resultados para a rapamicina, outro imunossupressor, mostraram taxas de reestenose de 8,9% e 36,3% para o stent revestido com droga versus o stent padrão, e a sua inibição da proliferação endotelial foi durável durante um seguimento de 2 anos. Outros stents medicamentosos, tais como agentes imunossupressores, agentes antineoplásicos, 17-estradiol, e stents modificados do factor de crescimento endotelial vascular, estão a ser investigados. As principais deficiências dos stents revestidos com drogas são o potencial de citotoxicidade sistémica e local, especialmente quando os stents são colocados juntos ou sobrepostos, ou a resposta inflamatória retardada causada pelo próprio stent, que causa reestenose retardada e danos no leito vascular, outros efeitos secundários são a trombose e a formação de aneurisma. 2. stent vascular radioactivo O stent vascular radioactivo é uma direcção de investigação emergente baseada no papel da braquiterapia intravascular na reestenose, com as seguintes vantagens: requer pouca actividade, é fácil de proteger, é fácil de operar e é seguro e conveniente para uso clínico. As principais desvantagens são que as stents são esqueletizadas e a dose de irradiação não é uniforme, havendo problemas com a “reestenose de borda”. Entre os núcleos incluem-se 55Co, 32P, 198Au e 103Pd. Dos resultados dos ensaios clínicos actuais, os stents radioactivos 32P reduzem significativamente a restenose do stent, com uma relação dose-D-dependente na gama de 27,7KBq para reduzir a hiperplasia neointimal no stent, onde a inibição da activação dos neutrófilos pode ser um dos principais mecanismos para a reestenose radioactiva do stent. Além disso, os stents radioactivos podem inibir a formação neointimal, inibindo ou prejudicando a proliferação de células musculares lisas vasculares. Foi sugerido que os stents radioactivos podem estabelecer uma barreira electrónica após a sua colocação no vaso e inibir a migração das células musculares lisas do miocárdio para a íntima. 3.Magnetized stents Com base no facto de que a terapia de campo magnético pode dilatar os vasos sanguíneos e reduzir a resposta inflamatória do endotélio, foram desenvolvidos stents intravasculares magnetizados, e a força efectiva do campo magnético dos stents magnetizados foi testada para durar mais de 1 a 2 anos. O mecanismo de inibição da proliferação do VSMC por campo magnético pode ser: 1 o efeito do campo magnético no metabolismo celular, a actividade ou função das enzimas necessárias para o metabolismo celular é perturbada, o nível de metabolismo celular é reduzido e a capacidade de proliferação das células é reduzida; 2 o efeito do campo magnético no ciclo de síntese do ADN celular, a energia do campo magnético actua directamente no sistema de transcrição mensageiro da síntese do ADN, o que reduz a taxa de síntese do ADN e faz com que o VSMC prolifere é inibido]. Acredita-se que com o desenvolvimento de novos stents materiais, os stents com melhor desempenho em todos os aspectos, tais como os stents biodegradáveis e os stents vasculares com propriedades dilatadoras, serão mais amplamente utilizados. O tratamento farmacológico também desempenha um papel importante na gestão da reestenose, incluindo agentes de agregação antiplaquetários, antagonistas do cálcio, inibidores de enzimas conversoras de angiotensina e medicina tradicional chinesa.