O refluxo gastro-esofágico é uma série de síndromes clínicas causadas pelo refluxo frequente do conteúdo gástrico para o esófago através do esfíncter esofágico inferior. I. Mecanismos do refluxo gastro-esofágico causadores da asma 1. Reflexos mediados vagamente: A árvore traqueobrônquica tem a mesma origem embrionária que o esófago, com o esófago distal a desenvolver-se a partir dos botões pulmonares embrionários, ou seja, do sistema respiratório, e ambos são autonomamente estimulados pelo nervo vago. Em estudos humanos, verificou-se que o ácido intra-esofágico aumenta a resistência respiratória total até 10%, particularmente durante o início dos sintomas de refluxo, e até 72%, enquanto que em experiências utilizando cães como modelo, verificou-se que este aumento na resistência respiratória causada pelo ácido intra-esofágico podia ser eliminado por dissecção bilateral do nervo vagal. Wright et al. avaliaram 136 pacientes e descobriram que o ácido endoesofágico reduziu significativamente 1 S de fluxo expiratório forçado (VEF ) e saturação de oxigénio, e que estas alterações desapareceram quando pré-tratadas com atropina. Estas alterações são normalmente bloqueadas parcialmente pela atropina e vagotomia. É evidente que os reflexos vagamente mediados desempenham um papel importante no refluxo gastro-esofágico levando à asma. Descobertas recentes sugerem também que os doentes asmáticos com refluxo gastro-esofágico são frequentemente acompanhados por perturbações autoregulatórias da hiper-responsividade vagal, que resultam numa redução da pressão esfincteriana inferior do esófago e no frequente relaxamento esfincteriano transiente inferior, o principal mecanismo pelo qual ocorre o refluxo. 2. hiperresponsividade brônquica: O ácido intra-esofágico pode aumentar a hiperresponsividade brônquica a outros estímulos como a acetilcolina. wu et al. l6] administraram perfusão intra-esofágica com ácido clorídrico 0,1% e soro fisiológico a sete pacientes asmáticos voluntariamente testados e depois avaliaram a resposta das vias aéreas com alterações induzidas pela acetilcolina na função respiratória. da concentração de acetilcolina foi significativamente mais baixa do que no grupo de infundidos em soro fisiológico. Em contraste, Bagnato et al. realizaram um teste de provocação de acetilcolina em 30 pacientes com refluxo gastro-esofágico sem sintomas de asma e 30 pacientes normais ao mesmo tempo, utilizando a concentração de acetilcolina que causou uma diminuição de 20% no VEF. como indicador de resposta das vias aéreas, e descobriram que 11 dos 30 pacientes eram iguais ou inferiores a este indicador, enquanto apenas dois dos controlos eram iguais ou inferiores a este indicador. Vincent et al. também demonstraram uma relação entre o número de refluxos esofágicos e a reactividade brônquica. Existe uma associação entre o número de refluxos e a reactividade brônquica. Embora não haja provas de que o tratamento anti-refluxo possa melhorar a hiper-responsividade das vias aéreas, estes dados sugerem que a hiper-responsividade das vias aéreas devido ao refluxo esofágico desempenha um papel importante no desenvolvimento da asma. 3. microinhalização: Estudos com animais confirmaram que o aumento da resistência das vias aéreas devido à acidificação traqueal é várias vezes superior em comparação com a acidificação do esófago. Tuchman et al. observaram em gatos adultos que 10 ml de ácido no esófago poderiam causar um aumento de 1,5 vezes na resistência pulmonar total, enquanto que 0,5 ml de ácido na traqueia poderiam causar um aumento de 5 vezes na resistência pulmonar total. Da mesma forma, na monitorização asmática tanto do pH traqueal como do esófago, Jack et al. demonstraram que o ácido intra-esofágico causou uma diminuição de 8% do FEP e quando o ácido intra-esofágico causou uma diminuição do pH traqueal, o FEP diminuiu 84%. Os estudos acima referidos mostram que se houver inalação de vestígios, esta aumentará significativamente a reactividade das vias aéreas. 4. inflamação das vias aéreas: Alguns estudos confirmaram que, num modelo de cobaia, o ácido endoesofágico pode activar os reflexos axonais locais, ou seja, o ácido endoesofágico causa a libertação de substâncias inflamatórias como a substância P da mucosa brônquica através dos reflexos nervosos locais, resultando em edema das vias aéreas. A inalação de ácido cítrico também causou um aumento dependente da dose na resistência pulmonar com activação do nervo sensorial e libertação periférica de neuroquinina, e o aumento da resistência pulmonar total foi eliminado pelos antagonistas dos receptores da quinina NK-2.l8 J. Isto sugere que a resposta inflamatória das vias aéreas também desempenha um papel importante no mecanismo da asma devido à DRGE, e isto fornece uma justificação para o uso de antagonistas da quinina e bradicinina no tratamento da asma com DRGE. Isto fornece uma fundamentação para a utilização de antagonistas parentes e bradicinídeos no tratamento da asma com GERD. 5) Alterações da ventilação: Embora tenha havido muitas experiências em que o ácido intraesofágico causou broncoespasmo, também houve relatos de ácido intraesofágico que não causou alterações no VEF. nem no broncoespasmo. Field et al L5 J reviram 18 conjuntos de ensaios de respostas das vias aéreas ao ácido intraesofágico em 312 doentes com asma de 1966 a 1997 e descobriram que ocorreram alterações no FEV em 35% dos doentes, alterações na resistência das vias aéreas em 42% e nenhuma alteração no VEF. em 90% dos doentes, e concluíram que o broncoespasmo não desempenha um papel importante no desenvolvimento da asma e não está presente em todos os doentes com asma. Estas descobertas levaram Field et al. a tentar encontrar outras possíveis explicações para os sintomas da asma associados à DRGE, e descobriu-se que o ácido intra-esofágico poderia causar alterações significativas na microventilação e na frequência respiratória, pelo que se levantou a hipótese de que esta poderia ser outra explicação para os sintomas da asma relacionados com a DRGE. II. Mecanismos da asma que causam refluxo gastro-esofágico A obstrução das vias respiratórias durante o início da asma aumenta a pressão negativa na cavidade torácica, aumentando assim o gradiente de pressão no diafragma e predispondo-o ao refluxo esofágico. Além disso, a obstrução das vias respiratórias achata o diafragma, enfraquecendo a sua capacidade de resistir ao refluxo. A aplicação de drogas teofilinas no tratamento de doentes asmáticos pode aumentar a secreção de ácido gástrico e diminuir a pressão do esfíncter esofágico, induzindo o refluxo ou agravando os sintomas de refluxo nos doentes. Num ensaio com rótulo aberto, Eksiroh et al. encontraram um aumento de 24% na duração do refluxo e um aumento de 3 vezes nos sintomas de refluxo após o tratamento com teofilina. Do mesmo modo, a aplicação sistémica de um agonista monoadrenérgico reduziu a pressão esfincteriana esofágica mais baixa, mas não mostrou tal efeito em doentes não asmáticos Ruzkowski et al. encontraram, num pequeno ensaio cruzado, que a inalação de um agonista monoadrenérgico reduziu a incidência de sintomas de DRGE em doentes em 40% em comparação com a aplicação de teofilina. III, manifestações de esofagite, tiveram três a cinco vezes mais refluxo ácido do que aqueles com melhoria, sugerindo que é importante prolongar a duração da terapia de supressão de ácido antes de determinar o resultado. Estudos realizados por outros chegaram a conclusões semelhantes, por exemplo Harding et al_l mari trataram 30 pacientes com asma com GERD com doses crescentes de inibidores da bomba de protões e uma avaliação dos resultados pré e pós-tratamento concluiu que pelo menos 73% dos pacientes tinham melhorado o PFE e/ou reduzido os sintomas da asma. Os sintomas da asma melhoraram ao longo do tempo, com 30% dos doentes a apresentarem uma melhoria a 1 mês, 43% a 2 meses e até 57% a 3 meses. Entre os que registaram melhorias, o FEVl, FEVl/FVC e o PEF melhoraram significativamente em 25-75% dos casos. F0rd et al. trataram 11 doentes com asma nocturna com GERD com omeprazol 20 mg diários durante 4 semanas e não encontraram alterações nos sintomas da asma ou do PFE em comparação com o grupo placebo. Num ensaio aleatório, controlado por placebo, cruzado, Teichtahl et al. também trataram 20 doentes com asma nocturna com refluxo gastro-esofágico com omeprazol 40 mg diários durante 4 semanas e não encontraram alterações significativas nos sintomas da asma, dose agonista monoadrenérgica inalada, PEF matinal ou função respiratória. Além disso, estes doentes foram submetidos a testes de ácido intra-esofágico e não encontraram qualquer redução na duração da exposição ao ácido. 2. tratamento cirúrgico: Field et al_l realizaram um estudo retrospectivo de 24 ensaios de tratamento cirúrgico do refluxo ácido de 1966 a 1998, incluindo 417 pacientes com asma, e descobriram que após tratamento cirúrgico com antiácido, 90% dos pacientes tinham melhorado os sintomas de DRGE, 79% tinham melhorado os sintomas da asma, 88% tinham reduzido a dose de medicação anti-asma, e 27% tinham função pulmonar Os ensaios foram concebidos para melhorar a função pulmonar. Apesar das falhas de concepção em alguns ensaios, há provas de que pelo menos 70% dos pacientes com sintomas de asma melhoraram significativamente após a cirurgia anti-refluxo. Larrain et al. compararam os efeitos da cimetidina 300 nag quatro vezes por dia com o tratamento cirúrgico e encontraram melhorias no VEF, FEF e uso de drogas tanto no grupo da droga como no grupo cirúrgico, em comparação com o grupo placebo após 6 meses de tratamento. Os sintomas da asma melhoraram em 36% no grupo de controlo, 74% no grupo dos medicamentos e 77% no grupo cirúrgico. Em contraste, Sontag et al. compararam os efeitos do tratamento com ranitidina 150 mg três vezes por dia e cirurgia em 72 doentes asmáticos com refluxo gastro-esofágico, e constataram, aos 5 anos de seguimento, que 75% dos doentes do grupo cirúrgico tinham reduzido ou melhorado os sintomas da asma em comparação com 9% e 4% nos grupos tratados com ranitidina e de controlo. Isto levou Menes et al_l J a concluir que a cirurgia anti-refluxo era mais eficaz do que os bloqueadores H, mas não há informação suficiente para comparar a diferença no controlo dos sintomas da asma entre a cirurgia e a terapia inibidora da bomba de prótons.