Durante mais de duas décadas, o etoposídio em combinação com cisplatina tem sido o regime padrão de quimioterapia para o cancro do pulmão de pequenas células (SCLC). O regime de tratamento padrão actualmente em uso é o etoposide em combinação com cisplatina para o cancro do pulmão de pequenas células em fase limitada, seguido de radioterapia torácica concomitante precoce e, em seguida, de radioterapia craniana profiláctica. Este regime foi estabelecido pelo ensaio INT00961 em 1999. Nos últimos anos, contudo, têm faltado progressos em regimes padrão de quimioterapia para o cancro do pulmão de pequenas células, não devido a esforço insuficiente, mas devido à falta de provas reprodutíveis em ensaios clínicos para muitos regimes de tratamento inovadores. O regime alternativo mais estudado é o irinotecano em combinação com o cisplatina. Esta opção atraiu muita atenção com o relatório de um ensaio clínico randomizado2 do Japanese Clinical Oncology Group (JCOG), que mostrou uma melhoria significativa na sobrevivência com irinotecano combinado com cisplatina sobre etoposídeo combinado com cisplatina para SCLC em fase extensiva. No entanto, os resultados do ensaio clínico lançaram água fria sobre isto, pois não conseguiu demonstrar a superioridade do irinotecano combinado com cisplatina sobre etoposídeo combinado com cisplatina em pacientes com SCLC não japonês extensivo. Desde então, duas metanálises demonstraram que o irinotecano melhora a sobrevivência global, e o debate sobre a superioridade do irinotecano versus etoposídio vai continuar. Num ensaio randomizado que incluiu 281 pacientes japoneses com SCLC de fase limitada, os pacientes foram inicialmente tratados com etoposida em combinação com cisplatina, seguida de terapia de radiação torácica hiperfractiva acelerada (AHTRT) e depois consolidados com irinotecan em combinação com cisplatina e etoposida em combinação com cisplatina. Em comparação com estudos anteriores do JCOG comparando vários regimes de tratamento para SCLC extensivo, este ensaio não demonstrou uma diferença significativa na sobrevivência global entre irinotecan em combinação com cisplatina versus etoposida em combinação com cisplatina. A eficácia do irinotecano em combinação com cisplatina no cancro do pulmão localmente avançado foi explorada num ensaio de fase 1 e fase 2, respectivamente. Considerando as propriedades radiosensibilizantes do irinotecano, a utilização de irinotecano em combinação com cisplatina foi tentada no estudo preliminar, juntamente com a radioterapia torácica simultânea. (Por razões de segurança, este regime foi alterado para irinotecan combinado com cisplatina como terapia de indução ou consolidação, avaliada antes ou depois da etoposida combinada com cisplatina e radioterapia torácica). Além disso, os resultados de dois estudos da fase 2 mostram que os actuais ensaios JCOG apresentam resultados de tratamento razoáveis utilizando o mesmo regime, com etoposida em combinação com cisplatina para um ciclo simultâneo de radioterapia acelerada hiper-segmentada torácica (AHTRT) e irinotecan sequencial em combinação com cisplatina durante três ciclos. É importante notar que a sobrevivência global nestes ensaios não foi significativamente diferente da INT0096 após quatro ciclos de tratamento com etoposida mais cisplatina em combinação com AHTRT, com sobrevida global mediana de 20 meses e 23 meses versus 23 meses, respectivamente; aos dois anos, a sobrevivência do paciente no estudo foi de 41% e 49% versus 47%, respectivamente. Numa análise retrospectiva, os investigadores concluíram que estes resultados previam um resultado negativo no ensaio JCOG e sugeriram que os investigadores clínicos deveriam elevar a fasquia para resultados positivos na Fase 2 do ensaio. Numa análise abrangente dos resultados dos ensaios anteriores da fase 2, concluiu-se que o melhor resultado para o ensaio actual era uma melhoria da sobrevivência global no limite da significância estatística clínica. Porque é que este estudo não conseguiu demonstrar qualquer melhoria com o irinotecan em combinação com o cisplatina? A explicação mais provável é que, apesar do anterior estudo JCOG e da recente Meta-análise, o irinotecan em combinação com cisplatina não era substancialmente superior ao etoposídio em combinação com cisplatina. O regime de medicamentos aplicado neste estudo é idêntico ao utilizado pelo JCOG para o tratamento de SCLC em fase extensiva, excepto para o estadiamento, e os critérios de inclusão para a população sujeita são essencialmente os mesmos, com a inclusão de doentes com menos de 70 anos de idade. O ensaio actual mostrou resultados clínicos de que o irinotecan em combinação com cisplatina era mais tóxico do que o etoposide em combinação com cisplatina. Os dados sugerem que, devido à maior toxicidade da irinotecana em combinação com a terapia com cisplatina, a intensidade de dose aceitável é menor e uma grande proporção de doentes interrompe o tratamento. É importante notar que anteriores análises interinas do ensaio JCOG em fase extensiva do SCLC mostraram resultados positivos, pelo que o ensaio foi terminado cedo, e resultados favoráveis numa pequena amostra de doentes podem ter levado a conclusões enganosas. O ensaio JCOG começou há 11 anos atrás, em 2002. Será um ensaio concebido para comparar a eficácia de dois agentes quimioterápicos citotóxicos ainda relevante na era actual da medicina individualizada baseada na genómica? Poderiam as topoisomerases I e II continuar a ser alvos de futuros medicamentos? Infelizmente, os agentes quimioterápicos citotóxicos continuam hoje em dia a ser uma parte essencial do padrão de tratamento do cancro do pulmão de pequenas células, e a escolha do regime de tratamento continua a ser um grande desafio clínico. Muitos alvos moleculares para o cancro do pulmão de pequenas células foram há muito identificados, mas as estratégias terapêuticas para estes alvos não produziram até à data resultados promissores em ensaios clínicos. Agora que o SCLC está a entrar na era da análise genética alargada, mais ensaios irão explorar novas opções terapêuticas utilizando a análise genética. Esta é a esperança para o futuro. Contudo, a realidade actual é que mesmo com as melhores opções de tratamento, apenas 1/3 dos pacientes com SCLC em fase limitada sobrevivem para além de 5 anos. No entanto, a etoposida em combinação com quatro ciclos de cisplatina mais radioterapia torácica simultânea precoce continua a ser o regime padrão de quimioterapia para o tratamento de pacientes com SCLC de estágio limitado.