Os tumores metastáticos intracranianos são tumores malignos de outras partes do corpo que se metástasearam no crânio. Embora as metástases intracranianas não sejam tão comuns como as metástases hepáticas e pulmonares, as manifestações clínicas das metástases intracranianas são óbvias e graves, e aqueles que não são tratados a tempo são frequentemente mortos rapidamente. Por conseguinte, é importante aumentar a consciência da doença a fim de tratar os doentes de uma forma atempada e eficaz. Epidemiologia A incidência de metástases intracranianas varia consideravelmente em função do período de tempo, da população e do método de exame. Com métodos de diagnóstico melhorados e uma maior esperança de vida, a taxa de sobrevivência dos doentes com cancro aumentou, bem como a incidência de metástases intracranianas, que é agora geralmente estimada em 20% a 40%. A incidência de metástases intracranianas em crianças é diferente da dos adultos, e a taxa de metástases intracranianas de tumores sólidos é de apenas 1/4 a 1/2 da dos adultos. 2. Patogénese (1) Infiltração directa: Os tumores primários e secundários nos tecidos periféricos do crânio podem infiltrar-se e destruir directamente o crânio e a dura-máter, ou alcançar o parênquima da superfície externa do cérebro através do foramina da base do crânio. . Após as células tumorais terem invadido o crânio, podem propagar-se amplamente no espaço subaracnoideo com o líquido cerebrospinal, ou penetrar profundamente no espaço perivascular do cérebro e invadir o parênquima cerebral; ②Blood metástase: a maioria das células tumorais metástase para o cérebro através da via sanguínea, a maioria delas através do sistema arterial, enquanto alguns tumores podem metástase para o crânio através do sistema vertebral (plexo de Batson); ③. Metástases do fluido cerebral e metástases linfáticas: menos comuns. Alguns tumores do cérebro e da medula espinal, particularmente meningiomas ventriculares e gliomas pouco diferenciados, podem propagar-se e implantar-se ao longo do espaço subaracnoideo, frequentemente após ressecção ou biopsia do tumor. Os tumores malignos nas partes adjacentes do crânio podem entrar no líquido cefalorraquidiano ou plexo venoso vertebral através do espaço linfático em redor da cavidade craniana, e mais metástases intracranianas podem ocorrer. (2) Características patológicas: A distribuição de metástases no cérebro está relacionada com as características anatómicas dos vasos sanguíneos cerebrais. Uma vez que os vasos sanguíneos cerebrais emagrecem subitamente na junção da matéria cinzenta e branca do cérebro, impedindo o movimento para a frente dos êmbolos das células cancerosas, as metástases localizam-se principalmente na junção da matéria cinzenta e branca, e localizam-se frequentemente na área de junção da distribuição de grandes vasos sanguíneos no cérebro, que é a chamada área da Bacia Hidrográfica. Além disso, a distribuição de metástases está relacionada com o volume e fornecimento de sangue das várias subdivisões do sistema nervoso central, com aproximadamente 80%-85% de metástases no hemisfério cerebral, 10%-15% no hemisfério cerebelar, e aproximadamente 5% no tronco cerebral. Para além das metástases intracerebral mais comuns acima mencionadas, as metástases podem também localizar-se nos nervos cranianos, grandes vasos intracerebrais, dura-máter, seios venosos e na placa interna do crânio. O número de metástases pode ser classificado como solitárias, múltiplas ou difusas. Estudos anteriores descobriram que cerca de 50% das metástases cerebrais são múltiplas. Recentemente, devido à utilização de exames avançados como a TC e a RM de alta resolução, verificou-se que cerca de 70% a 80% dos casos de metástases cerebrais são múltiplos. De acordo com a apresentação geral, podem ser divididos em quatro tipos: nódulos corticais, córtex meníngeo, cornu e nervo craniano, dos quais os dois últimos tipos são frequentemente acompanhados de metástases meníngeas. O padrão histológico das metástases cerebrais é o mesmo que o do cancro primário, mas por vezes melhor ou pior diferenciado do que o tumor primário. Em cerca de 1/3 dos casos, o padrão histológico do tumor não pode ser classificado. Manifestações clínicas (1) Modo de início e curso da doença: os casos agudos progressivos representam 46,6%, frequentemente dentro de 1 a 2 dias de coma rápido e hemiparesia, deterioração progressiva da doença, a duração da doença não excede geralmente 2 semanas; os casos de remissão intermédia representam cerca de 21,4%, ou seja, após um período de remissão após o início agudo, voltam os sintomas de ocupação intracraniana e agravamento progressivo; os casos de agravamento progressivo representam cerca de 32%, de início agudo ou crónico, e são exacerbação progressiva ao longo de um período de 3 a 4 meses. (2) Sintomas e sinais Sintomas de metástases cerebrais ocorrem frequentemente mais tarde do que o tumor primário, mas alguns pacientes podem desenvolver sintomas de metástases cerebrais ao mesmo tempo que o tumor primário é detectado. A dor de cabeça é o sintoma mais comum e é o sintoma precoce na maioria dos pacientes. Começa como uma dor de cabeça limitada, principalmente no lado da lesão, e desenvolve-se até uma dor de cabeça difusa. As dores de cabeça e as alterações mentais e sinais de irritação meníngea são aparentes devido ao rápido desenvolvimento do aumento da pressão intracraniana causada pelas metástases cerebrais, enquanto as alterações no papiledema do nervo óptico e na hipertensão craniana não são aparentes. Sinais neurológicos comuns: Dependendo da localização das metástases cerebrais e do número de lesões, podem estar presentes sinais diferentes. Os sinais e sintomas não estão sincronizados, aparecendo frequentemente mais tarde do que os primeiros, com sinais localizados aparecendo dias a semanas após o início dos sintomas de hipertensão craniana, tais como dores de cabeça. Sintomas psiquiátricos: vistos em 1/5 a 2/3 dos pacientes, especialmente no lobo frontal e metástases meníngeas difusas, e podem ser o primeiro sintoma. Irritação meníngea: mais frequentemente observada em pacientes com metástases cerebrais difusas, especialmente metástases meníngeas e ventriculares. Por vezes, a irritação meníngea pode também ocorrer como resultado de hemorragia das metástases ou de uma resposta inflamatória combinada. Epilepsia: Podem ocorrer várias formas de convulsões, sendo as convulsões tónicas clónicas generalizadas e a epilepsia focal as mais comuns, observadas em cerca de 40% dos doentes, e as múltiplas metástases cerebrais são propensas a convulsões. O início precoce da epilepsia focal é locorregional, e a epilepsia focal pode ser contínua, com alguns doentes a sofrer convulsões tónico-clónicas generalizadas à medida que a doença progride. Outros: fraqueza generalizada e febre cancerígena são as manifestações tardias da doença e são observadas num quarto dos doentes, sendo em breve acompanhadas por perda de consciência. Testes laboratoriais e especiais (1) Ressonância magnética (RM) da cabeça: Actualmente, a RM de alta resolução e a TC de 3ª geração podem detectar tumores ≤5mm em diâmetro. Devido às vantagens da RM em 3D, pode mostrar pequenas metástases, metástases meníngeas, metástases no cerebelo e tronco cerebral que são difíceis de detectar pela TC. O sinal da ressonância magnética das metástases cerebrais não é específico, a maioria do sinal é baixo nas imagens ponderadas em T1 e alto nas imagens ponderadas em T2. As pequenas metástases são difíceis de mostrar nas imagens ponderadas em T1, mas claras nas imagens ponderadas em T2 devido a edema cerebral significativo à volta das metástases. A taxa de detecção desta doença pode ser melhorada após a injecção intravenosa de contraste paramagnético (Gd-DTPA). Se houver nódulos de aumento nas piscinas basais, piscinas de fissuras laterais, giro do sulco cortical e cortina cerebelar, isto sugere frequentemente uma metástase meníngea. O aumento duplo ou triplo combinado com o rastreio retardado pode detectar microtumores de 1 a 2 mm de diâmetro, tornando assim possível o diagnóstico precoce de metástases cerebrais. Nas metástases meníngeas com células cancerosas encontradas no líquido cefalorraquidiano, na medula espinal ou na raiz do nervo espinal é observada em cerca de 38% dos doentes em ressonância magnética. (2) Tomografia computorizada (TC): A TC é agora frequentemente considerada quando a RM não está disponível ou quando o paciente está contra-indicado (pacemaker ou outro implante magnético no corpo). A TC de todo o corpo pode detectar o tumor primário e outras metástases extracranianas. (3) Exame radiográfico: o exame radiográfico cranial pode mostrar um aumento da pressão intracraniana e tem algum valor de diagnóstico para metástases cranianas. Para pacientes suspeitos de metástases cerebrais, a radiografia de tórax deve ser feita rotineiramente. Geralmente, a taxa positiva da radiografia de tórax é apenas 25%, e a taxa positiva da radiografia de tórax é 75%, pelo que uma radiografia de tórax negativa ainda não pode excluir a doença. Do mesmo modo, as radiografias do tracto gastrointestinal, do tracto urinário e do sistema esquelético devem ser realizadas em alguns doentes. (4) Exame do líquido cerebrospinal: Este é um método importante de diagnóstico de metástases meníngeas e deve ser realizado cuidadosamente em doentes com aumento da pressão intracraniana após a administração intravenosa de agentes desidratantes. (3) Os testes enzimáticos do fluido cerebroespinhal podem ser aumentados em alguns casos de metástases meníngeas, mas carecem de especificidade, por exemplo β-glucuronidase, antigénio carcinoembriónico, antigénio do peptídeo tecidual, antigénio do peptídeo alcalino, e outros testes. (4) O ensaio de gonadotropina coriónica é valioso para o diagnóstico de metástases cerebrais de chorocarcinoma. (5) Biópsia por aspiração estereotáxica: Se o diagnóstico ainda não estiver claro após os testes acima referidos, pode ser realizada uma biópsia estereotáxica. Para aqueles que suspeitam de metástases meníngeas, pode ser feita uma pequena incisão suboccipital para expor o foramen magnum, e a membrana aracnóide da piscina occipital maior pode ser levada para exame. (6) Exame nuclear: a imagem nuclear pode revelar áreas de concentração de radionuclídeos no local das metástases, mas o diagnóstico diferencial não é significativo. Um exame nuclear pode revelar a presença de metástases cranianas. A tomografia por emissão de pósitrons (PET) pode ajudar a diferenciar entre malignidade de grau elevado e baixo. Pode também diferenciar a recorrência de tumores de necrose por radiação ou reacção pós-operatória, e detectar metástases extra-cerebrais ou focos primários. 5) Diagnóstico e diagnóstico diferencial (1) Base de diagnóstico: A apresentação clínica das metástases cerebrais é muito semelhante à dos tumores cerebrais primários, mas as metástases cerebrais devem ser suspeitas se: (1) o paciente tiver mais de 40 anos de idade e tiver uma história de tabagismo; (2) houver uma fase de remissão no decurso da doença; (3) houver uma história de tumores sistémicos; (4) epilepsia sintomática com desperdício ou o desenvolvimento de fraqueza de membros em rápido desenvolvimento. Deve ser preferido um exame de RM cranial em pacientes suspeitos de terem metástases cerebrais, especialmente se houver um historial de tumores sistémicos. Combinado com o historial e investigações acessórias específicas, o diagnóstico não é difícil. (2) Diagnóstico diferencial: ① Tumor cerebral primário: Normalmente não é difícil diferenciar com base na história médica, especialmente em pacientes com carcinoma sistémico avançado que apresentam ocupação intracraniana. Os tumores cerebrais primários benignos têm as suas próprias características e são fáceis de diferenciar. Os glioblastomas malignos, que por vezes são difíceis de distinguir desta doença, requerem a ajuda de biopsia. As metástases meníngeas superficiais devem ser distinguidas dos pequenos meningiomas, que frequentemente não apresentam sintomas óbvios e não têm edema cerebral peri-tumoral. Em casos de destruição craniana, também deve ser distinguida das alterações cranianas causadas por meningioma ou lesões extracranianas. Contudo, em casos raros, podem ocorrer abcessos cerebrais em doentes com cancro devido aos seguintes factores, que devem ser notados no diagnóstico: os doentes com cancro são susceptíveis a infecções bacterianas ou fúngicas devido à sua resistência geral e à redução da função imunitária causada pelo uso de hormonas a longo prazo; as metástases intracranianas ou à base do crânio causam tráfego intracraniano e extracraniano devido a radioterapia ou tratamento cirúrgico, o que facilita a invasão bacteriana; os doentes com cancro do pulmão primário ou secundário são frequentemente afectados por tumores ramificados. Aqueles com cancro primário ou secundário do pulmão têm frequentemente obstrução brônquica, causando abcessos pulmonares, que podem levar a abcessos cerebrais. (iii) Infarto cerebral ou hemorragia cerebral: a autópsia revela que 15% dos doentes com carcinoma sistémico têm doença cerebrovascular com uma divisão 50/50 entre hemorragia e isquemia, sendo a causa da hemorragia principalmente mecanismos de coagulação ou trombocitopenia prejudicados. Por vezes é difícil distinguir as metástases de acidentes vasculares cerebrovasculares apenas das manifestações clínicas e tomográficas, especialmente em casos de hemorragia intra-metastática, quando a RM simples mais o exame melhorado ou a remoção cirúrgica do hematoma é viável, esta última não só salvando a vida do paciente mas também fornecendo um diagnóstico claro. (iv) Cisticercose: esta deve ser diferenciada de múltiplas metástases cerebrais. Os doentes com cisticercose têm frequentemente um historial de exposição a água epidémica. A TC e a RM típicas mostram múltiplos quistos redondos ou ovais dispersos, cistos focais de tamanhos variáveis no parênquima cerebral, com pequenos nódulos dentro dos quistos. A densidade ou sinal dos pequenos nódulos pode ser aumentada, ou se não for aumentada, podem ser focos de calcificação. A lesão é circundada por edema cerebral ligeiro ou não. Como a serologia não é fiável, o tratamento de pacientes suspeitos com drogas experimentais de cisticercose e o seguimento com TC e RM podem melhorar as taxas de detecção. (3) Metástases cerebrais simples ou múltiplas? Isto é importante para a escolha do tratamento. As metástases cerebrais múltiplas são mais frequentemente indicadas pelas seguintes condições: (1) início rápido e curta duração da doença; (2) mau estado geral com malignidade; (3) manifestações clínicas extensas e complexas que não podem ser explicadas por uma única lesão; (4) dor de cabeça que é inconsistente com outras manifestações de hipertensão craniana; (5) sintomas psiquiátricos que são óbvios e aparecem cedo. Em geral, o diagnóstico de múltiplas metástases cerebrais não é difícil, e se forem encontradas múltiplas lesões cerebrais em pacientes com carcinoma sistémico, o diagnóstico de metástases cerebrais pode ser estabelecido na sua maioria. Em contraste, o diagnóstico de metástases cerebrais solitárias deve ser feito cuidadosamente, devendo ainda ser efectuados os diagnósticos diferenciais necessários e os testes auxiliares. (4) Pontos de diagnóstico a salientar: No diagnóstico das metástases cerebrais, deve também prestar-se atenção à distribuição das metástases, estado da função neurológica, metástases de outras partes do cérebro, etc., que podem ajudar na selecção do tratamento e no julgamento do prognóstico. (5) Encontrar o cancro primário: Uma vez que a maioria das metástases são transferidas para o cérebro através da corrente sanguínea, o pulmão é um órgão importante para a produção de metástases cerebrais. As lesões intra-pulmonares podem ter origem no pulmão ou metástases para o pulmão a partir do exterior do pulmão, sendo o cancro do pulmão predominante nos doentes masculinos e o cancro da mama nas doentes femininas. Estudos descobriram que cerca de 60% dos doentes com metástases cerebrais podem ser detectados por imagens do tórax, pelo que um exame físico cuidadoso das radiografias do tórax e do tórax ou tomografia computorizada do tórax (melhor do que a RM) são importantes para detectar o cancro primário. Para pacientes com exames pulmonares negativos, os focos primários fora dos pulmões devem ser activamente procurados, e a TC abdominal, ultra-sons e PET de corpo inteiro são viáveis e podem geralmente detectar focos primários. No entanto, ainda há alguns doentes que não podem ser detectados após repetidos exames sistemáticos. Nas pacientes do sexo feminino, deve ser dada atenção ao exame da mama. 6. o tratamento inclui esteróides, cirurgia, radioterapia, radiocirurgia estereotáxica, terapia intra-tumoral e quimioterapia (Quadro 2-8-13-1). Com o desenvolvimento contínuo da radiologia diagnóstica e do tratamento neurocirúrgico, a eficácia e o prognóstico das metástases intracranianas foram grandemente melhorados. A taxa de sobrevivência de 1 ano após a cirurgia aumentou de 14% para 21% para 22% para 31%, e se for administrada radioterapia e/ou quimioterapia pós-operatória, a taxa de sobrevivência de 1 ano pode ser de 38% para 45%. A ideia de cirurgia combinada com radioterapia pós-operatória é agora amplamente aceite e a combinação tem mostrado perspectivas terapêuticas promissoras. (1) Hormonas esteróides O principal efeito é reduzir o edema da matéria branca cerebral induzido por tumores e reduzir a permeabilidade cerebrovascular, e algumas lesões podem ser reduzidas em tamanho. Em doentes com doenças avançadas ou quando outras terapias paliativas falharam, os esteróides podem não só sensibilizar o doente para estas terapias (por exemplo, radioterapia), mas também reduzir as dores de cabeça, prolongando assim a vida do doente e aliviando o seu sofrimento. Podem ser utilizados sozinhos ou em combinação com outras terapias e são geralmente defendidos para uma administração precoce, ou seja, devem ser iniciados logo que seja detectada uma metástase cerebral. A dexametasona é normalmente utilizada, mas também podem ser utilizados outros esteróides, com o efeito a aparecer até 6 a 24 horas após a primeira dose e a atingir o efeito máximo em 3 a 7 dias. A sobrevida média dos pacientes tratados apenas com hormonas é geralmente dita como sendo de 2 meses. Se a doença for estável após o tratamento, a descontinuação é considerada e deve ser feita lentamente durante um período de semanas, com a dose efectiva mais baixa a ser continuada para aqueles que não a podem tolerar. (2) Indicações cirúrgicas: A cirurgia pode ser considerada para pacientes com as seguintes condições: (i) metástases cerebrais únicas em locais operáveis; (ii) metástases cerebrais múltiplas em locais operáveis, especialmente se não forem sensíveis à radioterapia ou quimioterapia (por exemplo, melanoma, cancro renal) ou se as lesões forem demasiado grandes para a radiocirurgia estereotáxica (>3,5 cm de diâmetro); (iii) metástases cerebrais múltiplas que são sensíveis à radioterapia. (3) múltiplas metástases cerebrais com tumores com risco de vida que são sensíveis à radioterapia; (4) tumores maiores que podem ser ressecados antes da radioterapia; (5) difíceis de diferenciar de outras lesões intracranianas (por exemplo, meningioma, abcesso, hematoma, etc.); (6) hemorragia intracraniana com risco de vida; (7) sintomas de dor maligna que requerem a colocação de um reservatório Ommaya para injecção intratecal ou intracerebroventricular de medicamentos quimioterápicos ou opiáceos; (8) hidrocefalia que requer cirurgia de derivação. Eficácia cirúrgica: Como a maioria das metástases cerebrais são superficialmente localizadas e não têm um fornecimento abundante de sangue, são fáceis de remover, especialmente com o uso de técnicas microcirúrgicas, lasers, sistemas de absorção de choques ultra-sónicos (CUSA), equipamento estereotáxico e de neuronavegação. (3) A radioterapia para metástases cerebrais ainda é controversa. Uma parte da revisão confirmou que a cirurgia + radioterapia pós-operatória não reduz a recorrência e prolonga a sobrevivência, enquanto outra parte do estudo concluiu o contrário. Actualmente, a radioterapia é geralmente considerada como indicada para a maioria dos pacientes e é o segundo tratamento mais comum após a cirurgia. As indicações incluem: (i) metástases cerebrais pós-operatórias; (ii) tumores sensíveis à radioterapia, tais como cancro do pulmão de pequenas células, linfoma e cancro da mama; e (iii) tumores menos sensíveis à radioterapia, tais como cancro do pulmão de células não pequenas, tumores adrenais e melanoma maligno. A radioterapia do cérebro inteiro é mais frequentemente utilizada, mas alguns defendem também a radioterapia local. Como a radioterapia pode causar reacções de radiação precoces (ocorrendo dentro de dias após o início da radioterapia, por exemplo, dores de cabeça, náuseas, vómitos, febre, etc.) e tardias (por exemplo, demência, ataxia, etc.), a utilização de regimes de radioterapia de dose elevada já não é advogada, e a radioterapia fraccionada, com uma dose total não superior a 50 Gy e inferior a 2 Gy por dia, durante um período de 1 mês, é geralmente favorecida. Os regimes de dose única de alta dose têm sido gradualmente desencorajados. Estudos recentes descobriram que as células peritumorais são sensíveis à radioterapia, enquanto que as células do núcleo do tumor são insensíveis à radiação devido à hipoxia. Só a radioterapia pode prolongar o tempo médio de sobrevivência dos pacientes com metástases cerebrais, mas isto é ainda melhor quando combinado com terapia hormonal. Bons resultados de radioterapia são frequentemente associados a: (i) uma KPS (Karnofsky Performance Scale) de ≥70%; (ii) nenhum tumor primário encontrado ou controlado; (iii) paciente com 3,5cm de idade) com sinais significativos de ocupação ou hemorragia, a cirurgia ainda deve ser preferida. A taxa de controlo local do tratamento com faca gama para metástases cerebrais é de 80%-90%, e o tempo médio de sobrevivência é de 8-11 meses. Para metástases cerebrais únicas, o efeito do tratamento é semelhante ao da cirurgia + radioterapia cerebral total. (4) Quimioterapia No passado, o conceito de que a quimioterapia era ineficaz para as metástases cerebrais foi abalado por novos resultados de investigação. As seguintes metástases cerebrais são agora consideradas adequadas para quimioterapia, especialmente quando combinadas com cirurgia ou radioterapia: tumores de células germinativas, cancro do pulmão de pequenas células, alguns cancros da mama, linfoma e melanoma maligno. As vias convencionais de administração são frequentemente ineficazes e requerem administração através da carótida ou artéria vertebral para melhorar a eficácia e reduzir os efeitos tóxicos sistémicos. Entre os fármacos normalmente utilizados incluem-se VM26, BCNU, cis-cloroplatinum e adriamycin. (5) A Braquiterapia Intersticial é frequentemente considerada como um tratamento adjuvante após a lesão não poder ser removida ou ter recebido a dose máxima de radioterapia. O tratamento é conseguido implantando substâncias radioactivas e químicas directamente nas metástases por métodos estereotáxicos ou intra-operatórios, de modo a que o tumor seja tratado com uma alta concentração de tratamento no interior do tumor, enquanto que os tecidos normais em redor do tumor raramente são afectados. (6) Tratamento de metástases cerebrais recorrentes A recorrência de metástases cerebrais é frequentemente um sinal de deterioração da doença, que é difícil de tratar e tem geralmente um mau prognóstico. No entanto, muitos estudiosos ainda defendem um tratamento activo, e acreditam que qualquer tratamento que tenha sido usado no início pode ser usado novamente desta vez, mas precisa de ser seleccionado e ajustado em conformidade e razoavelmente de acordo com a situação específica do paciente. A radioterapia geral é frequentemente escolhida, e por vezes pode ser o único tratamento disponível. Como a maioria dos pacientes já recebeu radioterapia, é aconselhável reduzir a dose desta vez, normalmente para 15-25 Gy, mas se esta dose é eficaz é controversa. A radiocirurgia estereotáxica é também comummente utilizada no tratamento de metástases cerebrais recorrentes, e a maioria das lesões pode ser controlada. 7) Prognóstico O prognóstico das metástases cerebrais é pobre. O tempo médio de sobrevivência para aqueles que não recebem tratamento é de 4 semanas, e a maioria dos pacientes morrem de hérnia cerebral e compressão do tronco cerebral devido à hipertensão craniana. Há muitos factores que afectam a sobrevivência dos pacientes com metástases cerebrais, principalmente: (1) estado geral; (2) se há metástases de outras partes do corpo fora do crânio; (3) período de latência das metástases cerebrais; (4) a excisão completa da lesão é melhor do que a excisão parcial ou biopsia; (5) o tratamento combinado é melhor do que um tipo de tratamento sozinho; (6) tratamento do tumor primário; (7) natureza patológica do tumor, o período de sobrevivência das metástases cerebrais do cancro não pulmonar (cancro da mama, cancro da tiróide, cancro dos ovários, cancro dos rins, melanoma) é mais longo do que o das metástases cerebrais do cancro do pulmão. Entre os cancros do pulmão, o carcinoma indiferenciado e o adenocarcinoma são piores do que o carcinoma escamoso.